Criblage informatique, étude ADME et évaluation de dérivés du benzothiazole en tant qu'agents anticancéreux potentiels

Introduction : Les dérivés du benzothiazole ont suscité un intérêt considérable en chimie médicinale en raison de leurs diverses activités biologiques, notamment leur potentiel anticancéreux. La synthèse des benzothiazoles substitués en position 2 est traditionnellement réalisée selon deux approches principales : (1) la condensation de 2-aminothiophénols avec des aldéhydes ou des dérivés d'acides carboxyliques dans des conditions fortement acides, et (2) la cyclisation de thiobenzanilides. Dans cette étude, environ 65 analogues du benzothiazole ont été évalués pour leur potentiel anticancéreux à l'aide d'outils in silico et du profilage ADME. Matériels et méthodes : Les propriétés ADME ont été prédites à l'aide de SwissADME, tandis que les études d'amarrage moléculaire ont été réalisées avec Molegro Virtual Docker 6.0. Le Gefitinib et l'Erlotinib ont été utilisés comme médicaments de référence pour les comparaisons pharmacocinétiques et in silico. Les prédictions d'activité biologique ont été menées à l'aide du serveur web en ligne PASS. Résultats : Les scores d'amarrage des analogues variaient de −134,60 à −114,36, plusieurs composés surpassant les médicaments de référence Gefitinib (−122,87) et Erlotinib (−119,22). Les composés 12, 17, 27, 43 et 49 présentaient cinq interactions de liaison hydrogène, tandis que le composé 45 en montrait un maximum de six, dépassant les interactions observées pour les médicaments de référence. La plupart des composés présentaient un poids moléculaire inférieur à 500 et des valeurs de Log P favorables (par ex., composés 4 : 2,34, 5 : 2,85, 7 : 2,56, 10 : 2,76, 17 : 2,78, 19 : 2,51, 26 : 2,09, 30 : 1,20, 40 : 1,78, 45 : 1,76, 56 : 1,75), inférieures à celles des médicaments de référence (3,92, 3,20). Certains composés ont également affiché des valeurs améliorées de surface polaire topologique (TPSA) (par ex., 5 : 80,05 Ų, 11 : 79,46 Ų, 13 : 71,83 Ų, 15 : 87,74 Ų, 23 : 68,82 Ų, 32 : 61,36 Ų, 36 : 45,53 Ų, 52 : 41,13 Ų) par rapport aux médicaments de référence (68,74 Ų, 74,73 Ų). En ciblant l'EGFR selon les prédictions PASS, les composés 32, 33, 35, 39, 46 et 48 ont présenté des activités similaires à celles du Gefitinib et de l'Erlotinib. Discussion : Les analyses d'amarrage et ADME ont indiqué que plusieurs analogues du benzothiazole surpassaient les médicaments de référence en termes d'affinité de liaison et de profils pharmacocinétiques. L'EGFR, un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase, joue un rôle central dans la prolifération, la survie, l'angiogenèse et la migration cellulaires. La plupart des composés ont démontré une bonne absorption gastro-intestinale, suggérant une biodisponibilité orale favorable selon les règles de Lipinski, Ghose, Veber, Egan et Muegge. Les prédictions PASS ont indiqué des activités anticancéreuses potentielles, notamment l'inhibition du facteur de transcription STAT3, de l'ARN polymérase dirigée par l'ADN, de Mcl-1, de la tyrosine-protéine kinase proto-oncogénique Fgr et de l'EGFR, avec des effets antinéoplasiques potentiels sur de multiples types de cancer, notamment les tumeurs solides, les cancers du poumon, de l'estomac, les lymphomes, les sarcomes, les cancers du sein et du pancréas. Conclusion : Les composés 12, 17, 27, 43, 45 et 49 ont démontré de fortes affinités de liaison et des profils pharmacocinétiques supérieurs à ceux du Gefitinib et de l'Erlotinib. Dans l'ensemble, les dérivés du benzothiazole représentent un échafaudage prometteur pour la conception d'inhibiteurs de l'EGFR, contribuant potentiellement au traitement anticancéreux ciblé.