Des souris humanisées TREM2 révèlent des effets intrinsèques et extrinsèques des microglies du polymorphisme R47H

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui provoque une démence à apparition tardive. Le variant R47H du récepteur microglial TREM2 triple le risque de MA dans des études d'association à l'échelle du génome. Dans les modèles murins de MA, les microglies déficientes en TREM2 ne parviennent pas à proliférer et à s'agglutiner autour des plaques d'amyloïde-β caractéristiques de la MA. In vitro, le variant commun (VC) de TREM2 se lie à des lipides anioniques, tandis que la mutation R47H altère cette liaison. Cependant, in vivo, l'identité des ligands de TREM2 et l'effet du variant R47H demeurent inconnus. Nous avons généré des souris transgéniques exprimant le TREM2 humain VC ou R47H et dépourvues de TREM2 endogène dans le modèle 5XFAD de MA. Seul le transgène VC a restauré la microgliosis induite par l'amyloïde-β et l'activation des microglies, indiquant que R47H altère la fonction de TREM2 in vivo. Fait remarquable, TREM2 soluble a été trouvé sur des neurones et des plaques dans les cerveaux des 5XFAD exprimant le VC mais pas le R47H, bien qu'in vitro, le VC et le R47H aient été éliminés de manière similaire via l'activité protéolytique de l'Adam17. Ces résultats démontrent que TREM2 interagit avec des neurones et des plaques lors de l'accumulation d'amyloïde-β et que R47H altère cette interaction.