La O-déméthylation bactérienne intestinale module l'exposition systémique à l'étoposide oral

La O-déméthylation microbienne intestinale a été rapportée pour des composés alimentaires d'origine végétale contenant des aromatiques O-méthylés. Cependant, la signification de la O-déméthylation microbienne intestinale dans le métabolisme et la disposition des médicaments reste inexplorée. Cette étude a examiné 64 médicaments oraux utilisés cliniquement contenant un ou plusieurs aromatiques méthoxylés pour la O-déméthylation microbienne intestinale à l'aide de la spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS). Pour 35 des médicaments testés, y compris l'agent anticancéreux étoposide, nous avons détecté des métabolites correspondant à la O-déméthylation (c'est-à-dire une différence de masse de -14 et ses multiples) lorsque les médicaments individuels étaient incubés avec des contenus cécaux de souris. Nous avons confirmé que le métabolite O-déméthylé (M1) du médicament modèle étoposide est l’éetoposide catéchol en utilisant la HRMS et la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire protonique. En testant une collection interne de 56 bactéries intestinales individuellement, nous avons identifié sept espèces bactériennes intestinales auparavant inconnues qui présentent une activité de O-déméthylation de l’étoposide. La thérapie anticancéreuse par étoposide a été associée à un risque accru de leucémie myéloïde aiguë. Nous avons démontré que M1 est plus génotoxique pour les cellules myéloïdes lorsqu'il est administré par voie orale à des souris, tandis que M1 est moins cytotoxique contre les cellules cancéreuses MCF-7 et HeLa que l’étoposide parent, suggérant que le microbiote intestinal peut contribuer à la génotoxicité secondaire de l’étoposide via la O-déméthylation. L'analyse pharmacocinétique comparative de l'étoposide administré par voie orale chez des souris témoins et traitées aux antibiotiques a montré que l'exposition systémique à l'étoposide augmentait de 1,9 fois, tandis que l'exposition à M1 diminuait de 3,7 fois chez les souris traitées aux antibiotiques, suggérant que la O-déméthylation microbienne intestinale est un déterminant significatif du métabolisme et de la disposition de l'étoposide. Collectivement, notre étude révèle la prévalence des bactéries intestinales avec une activité de O-déméthylation, illustre la contribution de la O-déméthylation microbienne intestinale à la modification de l'efficacité et de la toxicité des médicaments avec le médicament modèle étoposide, et fournit une base de connaissances pour la caractérisation approfondie d'autres médicaments identifiés comme étant susceptibles à la O-déméthylation microbienne intestinale.