La suppression de la signalisation des IFN de type I dans les tumeurs médie la résistance au traitement anti-PD-1 qui peut être surmontée par la radiothérapie

Résumé Les thérapies d'immunothérapie par points de contrôle présentent une efficacité impressionnante chez certains patients atteints de mélanome ou de cancer du poumon, mais le manque de réponse dans la plupart des cas soulève la question de la manière dont l'efficacité générale peut être améliorée. Pour aborder cette question, nous avons généré un modèle tumoral préclinique pour étudier la résistance à l'anti-PD-1 par passage in vivo de cellules cancéreuses pulmonaires murines déficientes en p53 et mutées de Kras (p53R172HΔg/+K-rasLA1/+) dans un hôte syngénique exposé à des doses répétées d'anticorps anti-PD-1 murins. L'expression de PD-L1 (CD274) ne différait pas entre les cellules tumorales résistantes et parentales. Cependant, l'expression de molécules importantes dans la voie de présentation des antigènes, y compris le MHC de classe I et II, ainsi que la β2-microglobuline, était significativement régulée à la baisse dans les tumeurs résistantes à l'anti-PD-1 par rapport aux tumeurs parentales. Les tumeurs résistantes contenaient également moins de lymphocytes T infiltrants tumoraux CD8+ (CD8α) et CD4+ et avaient une production réduite d'IFNγ. La radiothérapie localisée a induit la production d'IFNβ, augmentant ainsi l'expression du MHC de classe I sur les cellules tumorales parentales et résistantes et restaurant la réactivité des tumeurs résistantes au traitement anti-PD-1. En revanche, le blocage de la signalisation des IFN de type I a supprimé l'effet de radiosensibilisation dans ce contexte. Dans l'ensemble, ces résultats identifient un mécanisme de résistance à PD-1 et démontrent que la radiothérapie adjuvante peut surmonter cette résistance. Ces découvertes ont des implications cliniques immédiates pour étendre l'efficacité de la thérapie d'immunothérapie anti-PD-1 chez les patients. Cancer Res; 77(4); 839–50. ©2016 AACR.