L'hétérogénéité cellulaire intrinsèque dirige les résultats divergents de la transition épithélio-mésenchymateuse

La transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) est un processus fondamental dans le développement et la maladie ; cependant, son étude est souvent compliquée par l'hétérogénéité intrinsèque des modèles cellulaires épithéliaux couramment utilisés. Ici, nous montrons que l'hétérogénéité préexistante contribue à des résultats divergents après traitement avec le facteur de croissance transformant bêta 3 (TGFβ3). La cytométrie en flux, le profilage de l'expression génique et l'imagerie ont révélé une variabilité persistante dans l'expression de l'E-cadhérine (E-cad) et de la molécule d'adhésion des cellules épithéliales (EpCAM), avec des sous-populations triées de manière différentielle affichant des réponses transcriptionnelles distinctes. Remarquablement, certains clones dérivés de cellules uniques ont présenté une régulation paradoxale à la hausse de CDH1 pendant l'EMT, coïncidant avec l'induction de GRHL3 et reflétant une plasticité régulatrice spécifique au contexte. De plus, l'activation du monophosphate d'adénosine cyclique (cAMP) médiée par la forskoline a amélioré la stabilité épithéliale et a modulé la dynamique de l'EMT en préservant l'E-cadhérine localisée à la membrane sans empêcher la répression transcriptionnelle de CDH1. La comparaison avec un modèle de sous-clone épithélial a en outre démontré comment l'identité de base façonne les trajectoires de l'EMT. De plus, l'analyse in vivo utilisant des xénogreffes de poisson zèbre a révélé que les caractéristiques épithéliales intrinsèques étaient associées à un potentiel de dissémination différent, renforçant le lien entre l'identité cellulaire et le comportement métastatique. Ces découvertes soulignent l'importance de tenir compte de l'hétérogénéité inhérente dans les modèles de l'EMT et démontrent comment les états régulateurs intrinsèques et les signaux extrinsèques s'entrecroisent pour façonner la plasticité épithéliale.