Les PROTACs (chimères ciblant la protéolyse) permettent une dégradation sélective des protéines par le système ubiquitine-protéasome et offrent des opportunités pour cibler des protéines multifonctionnelles ayant des fonctions non enzymatiques. Nous rapportons la conception, la synthèse et l'évaluation biologique de PROTACs dirigés vers NAMPT, dérivés de notre inhibititeur précédemment décrit MV78 (7). Une stratégie de chimie clic modulaire a facilité l'assemblage rapide d'une bibliothèque ciblée en variant les architectures de liaison et les recruteurs d'E3 ligases, en mettant l'accent sur l'impact d'une unité triazole. Des études de relation structure-activité ont révélé que l'élimination du triazole de la liaison et l'introduction d'un groupe (S)-méthyle sur le ligand VHL amélioraient considérablement la dégradation. Le dégradeur optimisé, U42, a montré une faible activité antiproliférative nanomolaire, une dégradation robuste de NAMPT intracytoplasmique et extracellulaire, une excellente stabilité métabolique, une pharmacocinétique favorable, et une efficacité soutenue dans des modèles de mammosphères, des cultures tridimensionnelles de cancer du sein jusqu'alors non explorées avec des dégradeurs de NAMPT. Ces résultats mettent en évidence U42 comme un composé phare et fournissent un fort raisonnement pour faire progresser les PROTACs dirigés vers NAMPT comme stratégie thérapeutique dans le cancer du sein.
Galli et al. (Jeu,) ont étudié cette question.
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