Le blocage de l'EGFR inverse la résistance à l'inhibition de KRASG12C dans le cancer colorectal

La plupart des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avec mutation KRAS G12C bénéficient d'un traitement sélectif par inhibiteurs de KRASG12C, tandis que les patients atteints de cancer colorectal portant la même mutation y répondent rarement. Pour étudier la cause de l'efficacité limitée des inhibiteurs de KRASG12C dans le cancer colorectal, nous avons examiné les effets de l'AMG510 dans des lignées cellulaires de cancer colorectal KRAS G12C. Contrairement aux lignées cellulaires NSCLC, les modèles de cancer colorectal KRAS G12C présentent une forte activation basale des kinases de type récepteur (RTK) et sont sensibles à la stimulation par des facteurs de croissance. Dans les lignées de cancer colorectal, l'inhibition de KRASG12C induit une plus grande reprise phospho-ERK que dans les cellules NSCLC. Bien que l'activation en amont de plusieurs RTK interfère avec le blocage de KRASG12C, nous identifions la signalisation de l'EGFR comme le mécanisme dominant de la résistance du cancer colorectal aux inhibiteurs de KRASG12C. Le ciblage combiné de l'EGFR et de KRASG12C est très efficace dans les cellules de cancer colorectal et les organoïdes et xénogreffes dérivés de patients, suggérant une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter les patients atteints de cancer colorectal KRAS G12C. SIGNIFICATIF : L'efficacité des inhibiteurs de KRASG12C dans le NSCLC et le cancer colorectal est spécifique à la lignée. La dépendance aux RTK et la cinétique de reprise du signal sont responsables de la sensibilité ou de la résistance à l'inhibition de KRASG12C dans le cancer colorectal. L'EGFR et KRASG12C doivent être inhibés simultanément pour surmonter la résistance au blocage de KRASG12C dans les tumeurs colorectales. Voir le commentaire connexe de Koleilat et Kwong, p. 1094. Cet article est mis en avant dans la rubrique Dans ce numéro, p. 1079.