Méthodes efficaces pour l'inférence statistique des modèles de Langevin sous-amortis à partir de trajectoires de dynamique moléculaire

Les événements rares comprennent de nombreux processus de transformation parmi les plus intéressants en matière condensée, allant des transitions de phase aux changements conformationnels biomoléculaires, en passant par les réactions chimiques. L'accès aux mécanismes correspondants, aux paysages d'énergie libre et aux taux cinétiques constitue l'un des principaux défis des simulations de dynamique moléculaire (MD). Ce défi provient d'un écart important d'échelle de temps entre la relaxation dans les minima d'énergie libre et le franchissement de barrières, rendant difficile la simulation directe de ces derniers. Parmi les techniques développées pour contourner cet obstacle, l'échantillonnage des trajectoires de transition (transition path sampling) permet de recueillir de courtes trajectoires réactives non biaisées, échantillonnant efficacement le mécanisme de transition. Une fois projetées dans un espace de variables collectives (CVs) de faible dimension, ces trajectoires peuvent être modélisées de manière approchée à l'aide d'équations de Langevin. Selon la résolution temporelle, l'équation de Langevin généralisée (GLE), sous-amortie (ULE) ou sur-amortie (OLE) peut être appropriée : à ce jour, il reste non trivial de paramétrer de telles équations à partir d'un nombre limité de trajectoires non ergodiques accessibles en pratique, à l'exception du cas sur-amorti. Cependant, en raison des limitations physiques inhérentes à l'approximation sur-amortie, il serait d'un grand intérêt de paramétrer avec précision les modèles ULE et GLE, qui devraient émerger naturellement dans des contextes tels que de nombreux processus en solution aqueuse à résolution sub-picoseconde. Étant donné la complexité de l'inférence GLE pour les processus activés, nous avons choisi de concentrer le travail de cette thèse sur le modèle ULE. Malgré des décennies d'études théoriques et de nombreuses applications des équations de Langevin à des processus physiques et chimiques projetés sur des CVs, il est surprenant de constater qu'un écart significatif subsiste dans la littérature concernant l'inférence ULE dans des cas pratiques. Cet écart provient de la difficulté d'accéder aux vitesses des CVs (non présentes dans l'inférence OLE) uniquement par différences finies des positions, ce qui induit des corrélations parasites. Dans cette thèse, nous proposerons d'abord des outils diagnostiques permettant de déterminer quel régime de Langevin et quelle résolution temporelle sont les plus adaptés pour représenter la dynamique sous-jacente du processus étudié. Nous introduirons également une méthode d'estimation des paramètres particulièrement sensibles au biais introduit par l'approximation des vitesses par différences finies. Cette stratégie d'estimation repose sur le comportement analytique des fonctions d'autocorrélation. Nous proposerons ensuite une correction analytique de ce biais, spécifiquement conçue pour un algorithme de maximisation de likelihood. Ces nouvelles méthodes exploitent de courtes trajectoires non ergodiques obtenables à coût numérique raisonnable : leur précision et leur robustesse seront testées à la fois sur des cas de référence et sur des systèmes atomiques réalistes. Une part importante du travail a consisté à développer des outils de diagnostic capables de prédire la qualité du paramétrage, et donc celle des barrières d'énergie libre estimées, des coefficients de friction, et des taux cinétiques. Nous espérons que ce travail ouvrira la voie à l'application de l'inférence GLE non markovienne à des phénomènes activés dans plusieurs domaines scientifiques, tels que les réactions chimiques.