Les lésions cérébrales induites par la bilirubine représentent une conséquence clinique grave de l'hyperbilirubinémie, mais le rôle et les mécanismes moléculaires sous-jacents de l'autophagie restent largement flous. Ici, nous démontrons, pour la première fois, que la déméthylase d'N6-méthyladénosine (m6A) AlkB homolog 5 (ALKBH5) médiée par un flux autophagique dérégulé contribue à la neurotoxicité induite par la bilirubine. Des cellules PC12 hyperdifférenciées et des rats Sprague-Dawley néonatals ont été utilisées comme modèles in vitro et in vivo, respectivement. Les expériences in vivo ont d'abord montré une autophagie dérégulée et des lésions neuronales dans l'hyperbilirubinémie. Des expériences supplémentaires in vitro ont observé que l'exposition à la bilirubine inhibait l'autophagie, comme l'illustrent l'expression protéique diminuée de p62 et LC3-II et les résultats de la microscopie électronique à transmission. De plus, nous avons constaté que l'altération du flux autophagique était due à l'inhibition de la phase initiale après l'exposition à la bilirubine, ce qui a été validé pharmacologiquement en utilisant la rapamycine et le bafilomycine A1 et l'expression protéique régulée de p-mTOR et BCL2. Plus important encore, nous avons constaté que la surexpression d'ALKBH5 peut aggraver les dommages au flux autophagique induits par la bilirubine, tandis que la réduction d'ALKBH5 atténuait les dommages au flux autophagique inhibé. Mécaniquement, la protéine de membrane vacuolaire 1 (VMP1), la protéine C du GTP liant lié à Ras (RRAGC) et l'unité catalytique alpha 1 de la protéine kinase activée par l'AMP (PRKAA1) ont été identifiées comme les gènes cibles d'ALKBH5 pour altérer le flux autophagique par une analyse de stabilité de l'ARNm, une analyse de RT-PCR et une analyse bioinformatique, favorisant ainsi la neurotoxicité induite par la bilirubine. Collectivement, nos résultats révèlent qu'ALKBH5 participe à l'altération du flux autophagique induite par la bilirubine et proposent l'autophagie dépendante de m6A comme une cible thérapeutique potentielle dans l'hyperbilirubinémie.
Zhou et al. (Mercredi,) ont étudié cette question.