L’adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC) és un dels tipus de càncer més letals a escala mundial, principalment a causa del seu diagnòstic habitualment tardà i de la ineficàcia dels tractaments actuals. En l'actualitat, la quimioteràpia representa el tractament principal per a aquesta malaltia, però la seva baixa eficàcia s’associa a la formació d’un estroma altament fibròtic, que incrementa la pressió intersticial i afavoreix el desenvolupament de resistències als fàrmacs. En aquest context, la nanomedicina emergeix com una disciplina innovadora i d’avantguarda capaç de millorar la farmacodinàmia dels principis actius. Durant l’última dècada, els nanovehicles han guanyar rellevància en l’abordatge terapèutic del PDAC. Tanmateix, malgrat la seva capacitat d'interaccionar de manera específica amb les cèl·lules malignes i permetre una alliberació controlada del fàrmac, l’ús de nanosistemes presenta diverses limitacions que en disminueixen el potencial d’aplicació clínica. En particular, quan les nanopartícules s’administren per via sanguínia, la ràpida formació d’una corona proteica (PC) en la seva superfície neutralitza la seva capacitat de reconeixement cel·lular i afavoreix la seva captura per part del sistema mononuclear fagocític. Com a resultat, un 95% de les nanomedicines administrades són atrapades, fet que compromet la seva eficàcia terapèutica. En la present tesi doctoral s’han proposat tres nanosistemes constituïts per nanopartícules mesoporoses de sílice (MSN), que han permès estudiar i dissenyar nanovehicles capaços de superar els desafiaments imposats per aquesta malaltia. El primer sistema es basa en un nanovehicle capaç d'alliberar de manera controlada un conjugat de camptotecina i gemcitabina (CPT-GEM) en resposta al pH àcid dels lisosomes de les cèl·lules tumorals. Aquest enfocament té com a objectiu el tractament de l'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC) mitjançant teràpia combinada, una estratègia prometedora per superar l'aparició de resistències terapèutiques. Amb aquest propòsit, s’ha preparat una PC artificial al voltant de les MSNs mitjançant una nova molècula formada per un grup químic que és làbil en condicions àcides. El disseny d’aquesta molècula està enfocat a conjugar MSNs de 45 nm de diàmetre amb albúmina, mitjançant química clic lliure de coure com a catalitzador. El nanosistema resultant ha demostrat alliberar el conjugat CPT-GEM de manera selectiva a pH 5,5. A més, el recobriment amb albúmina ha reduït la internalització de les nanopartícules per part dels macròfags en 1,6 vegades respecte a les nanopartícules sense PC. Així mateix, la decoració de l’albúmina conjugada amb lligands específics ha millorat diverses capacitats del sistema. En concret, la incorporació d’un pèptid inhibidor de la fagocitosi ha reduït la internalització del nanovehicle davant els macròfags en 2,3 vegades respecte a les nanopartícules sense recobriment. D’altra banda, la incorporació d’un pèptid amb afinitat per un receptor sobreexpressat a la membrana de les cèl·lules pancreàtiques cancerígenes ha millorat la internalització del sistema entre 2 i 3 vegades en comparació amb MSNs amb albúmina. En el segon sistema, el principal propòsit ha estat augmentar la citotoxicitat dels nanosistemes contra les cèl·lules tumorals pancreàtiques mitjançant la combinació de teràpia fotodinàmica i quimioteràpia. La generació d’espècies altament oxidants per part de la teràpia fotodinàmica ha permès el disseny d’una molècula sensible a l’oxigen singlet amb l’objectiu d’unir les MSNs amb albúmina. Aquesta estratègia ha donat lloc a un sistema d’alliberament controlat del fàrmac doxorubicina gràcies a una corona proteica sensible a l’oxigen singlet. A més, gràcies a la sinèrgia generada per la combinació de teràpies s’han aconseguit valors de mortalitat cel·lular molt alts a concentracions baixes del sistema en les línies cel·lulars humanes de tumor de pàncrees PANC-1 i MIA PaCa-2. Tanmateix, la incorporació del pèptid inhibitori de la fagocitosi ha resultat en una reducció de la captura del nanovehicle pels macròfags en un 3,5 vegades respecte a les nanopartícules sense corona. El tercer nanovehicle s’ha desenvolupat amb l’objectiu de crear un sistema avançat potencialment capaç tant d’acumular-se en el microambient tumoral del càncer de pàncrees com de penetrar-hi. Per aconseguir-ho, aquest sistema s’ha carregat amb el conjugat CPT-GEM i s’ha dissenyat perquè sigui sensible a dos pHs, permetent-li reduir la seva mida gràcies a aquests estímuls. Concretament, les nanopartícules de 45 nm s’han recobert primerament amb una capa polimèrica mitjançant una molècula capaç de formar 2 enllaços làbils a diferent pH, seguida d’una cobertura d’albúmina. Aquest recobriment híbrid aconsegueix l’alliberament gradual i precís del conjugat a mesura que el pH disminueix progressivament de 7,4 a 5,5. Un cop el nanovehicle és a la matriu extracel·lular tumoral, a pH lleugerament àcids (6,8), el recobriment es trenca parcialment. Quan el sistema es internalitza a les cèl·lules pancreàtiques a través dels endosomes, el pH disminueix (5,5) i la cobertura híbrida es continua desprenent, permetent l’alliberament del conjugat. La posterior decoració de la corona proteica amb els pèptids mencionats dota el sistema de capacitats evasives fins a 4 vegades superiors a les nanopartícules sense recobriment, i una internalització específica a les cèl·lules pancreàtiques de 2 a 3 vegades més gran que les MSN amb PC sense decorar. Aquesta estratègia ha permès el disseny d’un sistema capaç d’augmentar la seva internalització a les cèl·lules pancreàtiques tumorals a través de diverses vies, amb un gran potencial per a la seva avaluació preclínica.
Iris Ponton Barroso (Fri,) studied this question.