Quantification of QT Interval Adaptation Time to Gradual Changes in Heart Rate and its Use for Cardiac Risk Stratification

El intervalo QT del electrocardiograma (ECG) representa el tiempo desde el inicio de la despolarización hasta el final de la repolarización de ambos ventrículos, izquierdo y derecho, aunque generalmente se considera como una medida global de la repolarización ventricular. Se ha relacionado un tiempo prolongado de adaptación del intervalo QT en respuesta a cambios en el intervalo RR con un alto riesgo de arritmias ventriculares y muerte súbita cardíaca (SCD), lo que podría explicarse parcialmente por la mayor heterogeneidad en la duración de la repolarización entre los ventrículos debido a diferentes tiempos de adaptación celular.En estudios previos, se ha caracterizado la respuesta del intervalo QT a los cambios en el intervalo RR considerando la serie temporal del intervalo QT como la salida de un sistema cuya entrada es la serie temporal de los intervalos RR. Este sistema se modela con dos bloques secuenciales e invariantes en el tiempo: un bloque que representa la relación en estado estacionario entre el intervalo QT y el intervalo RR y se describe mediante una función típicamente no lineal y sin memoria; y el otro bloque representa la memoria del intervalo QT en respuesta a cambios en el intervalo RR y se describe mediante un filtro lineal que permite cuantificar la histéresis QT-RR. Este modelo QT-RR ha sidoevaluado en diferentes escenarios, con un enfoque particular en la respuesta del QT a cambios abruptos en el RR, típicamente obtenidos de registros Holter.Sin embargo, estos tipos de cambios no siempre están presentes en los registros de ECG. Si se asume que el filtro lineal del modelo propuesto es un sistema de primer orden, este queda unívocamente caracterizado por su constante de tiempo, la cual, a partir de la teoría de control, puede medirse como el retardo entre una señal de entrada al sistema tipo rampa lineal y la señal también tipo rampa lineal retardada que se genera a la salida.En este trabajo, se investigan las dinámicas de la relación entre los intervalos QT y RR extraídos de señales de ECG registradas durante pruebas de esfuerzo (EST). Así, se consideran los cambios graduales en el intervalo RR durante la EST como la entrada al sistema y, con la base del modelo antes mencionado, se propone un método alternativo para estimar el tiempo de adaptación del intervalo QT. Los cambios graduales en el intervalo RR se identifican tanto en la fase de ejercicio como en la fase de recuperación de la EST. Normalmente, estas dos fases están precedidas, o seguidas en el caso de la recuperación, por una fase donde el intervalo RR permanece en un estado basal esencialmente estacionario.Se propone cuantificar el tiempo de adaptación del intervalo QT como el retardo entre la serie temporal de los intervalos QT observados y una serie QT sin memoria estimada a partir de los intervalos RR observados en el ECG registrado durante una EST. Este retardo se evalúa en las fases de ejercicio y recuperación, por separado, aplicando tanto estimadores Laplacianos como Gaussianos de Máxima Verosimilitud. Se elige un modelo de regresión hiperbólico para estimar la serie QT sin memoria que caracteriza el intervalo QT según los valores observados del intervalo RR, ya que es el modelo que conduce al mejor ajuste en términos de error cuadrático medio entre los modelos de regresión probados.Los parámetros del modelo se estiman individualmente para cada paciente. Se definen tres ventanas de aprendizaje para estimar los parámetros del modelo en fases donde se puede suponer que el intervalo RR permanece prácticamente estacionario, es decir, sin experimentar ningún cambio en su tendencia: una ventana en cada una de las dos zonas basales y otra alrededor del pico de ejercicio. La última ventana mencionada, aunque cuestionable en términos de estacionariedad del intervalo RR, se selecciona para cubrir el mayor rango posible de valores de RR, garantizando as´ı un mejor ajuste de la dependencia QT-RR. Para tener en cuenta la falta de estacionariedad en la ventana del pico de ejercicio, se proponen tres elecciones diferentes de la ventana y los valores de datos QT de ellas extraídos: (1) la ventana se centra en el pico de ejercicio, de modo que las dinámicas de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio se compensen con las de la fase de recuperación; (2) sobre la misma ventana en (1) se modifican los valores de QT que se extraen de la ventana basándose en un retardo estimado en el ejercicio, haciendo uso de la primera elección de ventana en (1); (3) además de modificar los valores de QT como en la definición de la ventana (2), la posición de la ventana se cambia para incluir solo valores correspondientes a la fase de ejercicio donde la corrección de los datos es significativa, acabando justo en el pico de ejercicio.Los métodos propuestos en esta tesis doctoral se evalúan primero técnicamente en conjuntos de datos que contienen señales ECG simuladas con dependencia QT-RR y retardo conocidos. Para este propósito, se ha generado un entorno de simulación que permite: (a) establecer un tiempo de adaptación del intervalo QT definido por el usuario y (b) añadir componentes de ruido simulado con características similares a las del ruido muscular presente en las pruebas de esfuerzo y con diferentes relaciones señal-ruido, de modo que se pueda estudiar la robustez de los métodos frente a esta contaminación. Los resultados muestran que el tiempo de adaptación del intervalo QT se estima con mayor precisión cuando el cálculo de los parámetros del modelo se realiza utilizando la ventana con los datos de QT modificados y situada solo en la fasede ejercicio, es decir, con la ventana mencionada en la definición (3).A continuación, se evalúa la capacidad clínica del parámetro tiempo de adaptación del intervalo QT estimado mediante el procedimiento propuesto en la fase de ejercicio, en la fase de recuperación, y como la diferencia entre estas dos. Esta evaluación permite estratificar a los pacientes con diferentes riesgos de sufrir enfermedad arterial coronaria (CAD) y predecir SCD o muerte por cualquier causa. Los resultados muestran que el retraso medido en la fase de ejercicio aumenta a medida que aumenta el riesgo de CAD, mientras que el retraso en la recuperación disminuye con el riesgo. Además, el retardo estimado en la recuperación es mayor en pacientes que han sufrido SCD que enaquellos que no. También el retardo en la recuperación es mayor en los pacientes fallecidos por cualquier tipo de causa que en los supervivientes.Otro desafío estudiado a lo largo de esta tesis doctoral es la delineación del final de la onda T en pruebas de esfuerzo con ECG muy ruidosas, donde puede ocurrir una superposición entre la onda T y la onda P a medida que aumenta la frecuencia cardíaca durante la fase de ejercicio. Este fenómeno, junto con la mayor presencia de ruido inducido por el ejercicio, complica la delineación de las series de intervalos QT. Por lo tanto, se proponen diferentes métodos basados en dos técnicas de transformación espacial para mejorar la delineación de la onda T: (a) aplicando análisis de componentes principales, que maximiza la varianza de la señal; (b) aplicando análisis de componentes periódicos, quemaximiza la periodicidad de los latidos de la señal. La mayor parte de estas características maximizadas se reflejan en la primera derivación transformada, por lo que la onda T se delinea solo en esta. Los resultados de la delineación con estos métodos se comparan con uno de los métodos basados en múltiples derivaciones, que consiste en delinear cada derivación individualmente y aplicar una regla para obtener una única marca final de delineación. La delineación del final de la onda T se evalúa en señales de ECG simuladas utilizando una marcade referencia medida sobre la misma señal cuando está contaminada con casi nada de ruido, y en registros clínicos utilizando la inversa de la potencia de la señal de intervalos QT observados, después de aplicarle un filtro paso alto, se usa como un sustituto de la calidad de la delineación. Tanto en los ECG simulados como en los clínicos, se obtienen los mejores resultados cuando se delinea el final de la onda T con la primera derivación transformada después de aplicar el análisis de componentes periódicos, y por tanto es la técnica que se usa en los estudios clínicos.A partir del análisis de los ECG clínicos de pacientes con CAD, se observa que el retraso entre la serie QT observada y la serie de QT sin memoria estimada no es constante, sino que se reduce en la zona de ejercicio a medida que se acerca el pico de éste. Además de la influencia de la frecuencia cardíaca en el intervalo QT, el sistema nervioso autónomo juega un papel en la modulación de la repolarización ventricular y su adaptación a la frecuencia cardíaca. Dicha modulación autonómica ocurre tanto directamente a través de la inervación autonóma del miocardio ventricular como indirectamente a través de los efectos sobre la frecuencia cardíaca. Basándonos en estudios previos, planteamos la hipótesis de que un aumento en la actividad simpática a medida que se acerca el pico de ejercicio, es decir, un aumento en los niveles de pre-estimulación de los β-adrenoceptores al acercarse al pico de ejercicio, podría explicar la reducción en el tiempo de adaptación del intervalo QT observado al final del ejercicio. Para estudiar la modulación autonómica del tiempo de adaptación del QT, el último capítulo de esta tesis doctoral propone un estudio in silico para investigar las dinámicas de la adaptación de la repolarización ventricular en respuesta a la estimulación β-adrenérgica, a nivel celular y tisular, así como en el ECG. Se estiman los tiempos de adaptaci´on del intervalo QT en respuesta a los mismos cambios en el intervalo RR que en los ECG clínicos para diferentes patrones de estimulación β-adrenérgica y se comparan con los obtenidos en los registros clínicos. Se co