Vers de nouveaux inhibiteurs anti-inflammatoires de PI3Kδ : une approche de criblage virtuel exploitant des modèles pharmacophores consensuels et un docking multi-algorithme

Résumé La phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ) est une cible thérapeutique pour les maladies auto-immunes et inflammatoires. Cependant, le développement d'inhibiteurs sélectifs reste difficile en raison de la grande homologie structurale entre les isoformes de PI3K. Cette recherche a cherché à identifier de nouveaux inhibiteurs de PI3Kδ en utilisant une stratégie computationnelle complète intégrant la modélisation pharmacophore, le docking moléculaire et le scoring consensuel. D'abord, des pharmacophores à caractéristiques communes et ligand-récepteur ont été générés à partir de GSK2269557 et de sa structure cristalline avec PI3Kδ. Le modèle à caractéristiques communes optimal (CF₁0, AUC = 0,943) et le modèle ligand-récepteur (RL₀3, AUC = 0,942) ont démontré une excellente capacité discriminante. Ensuite, quatre programmes de docking ont été évalués ; AutoDock Vina et Glide XP ont montré une meilleure reproduction des poses et classification des inhibiteurs (AUC > 0,9). Une fonction de scoring consensuel intégrant les valeurs d'ajustement pharmacophore et les scores de docking a été développée pour le criblage virtuel de la base ChEMBL, donnant plusieurs hits virtuels bien classés, avec CHEMBL2216838 identifié comme candidat principal. Enfin, des simulations de dynamique moléculaire de 300 ns ont révélé que CHEMBL2216838 forme des liaisons hydrogène stables avec les résidus clés Glu826/Val828 et induit un mode de liaison plus rigide comparé à GSK2269557, renforçant les interactions avec Phe912. Ce travail établit un cadre computationnel robuste pour l'identification de nouveaux inhibiteurs de PI3Kδ et présente des candidats prometteurs pour une validation expérimentale ultérieure dans le traitement des maladies inflammatoires.