Découverte et caractérisation de SY-1365, un inhibiteur covalent sélectif de CDK7

Des études récentes suggèrent que cibler la machinerie transcriptionnelle peut conduire à des effets anticancéreux puissants et sélectifs dans les cancers dépendants d'une expression élevée et constante de certains facteurs de transcription pour leur croissance et leur survie. La kinase dépendante des cyclines 7 (CDK7) est la sous-unité catalytique du complexe de kinase activant CDK. Sa fonction est requise à la fois pour la régulation du cycle cellulaire et le contrôle transcriptionnel de l'expression génique. CDK7 a récemment émergé comme une cible intéressante en cancérologie car son inhibition conduit à une diminution des niveaux de transcrits des facteurs de transcription oncogéniques, en particulier ceux associés aux super-enhancers. Ici, nous décrivons un inhibiteur sélectif de CDK7, SY-1365, qui est actuellement en essais cliniques chez des populations de patients atteints de cancer de l'ovaire et du sein (NCT03134638). In vitro, SY-1365 a inhibé la croissance cellulaire de nombreux types différents de cancer à des concentrations nanomolaires. Le traitement par SY-1365 a diminué les niveaux de protéine MCL1, et les cellules cancéreuses avec une faible expression de BCL2L1 (BCL-XL) se sont révélées plus sensibles à SY-1365. Les changements transcriptionnels dans les lignées cellulaires de leucémie myéloïde aiguë (LMA) étaient distincts de ceux observés après traitement avec d'autres inhibiteurs transcriptionnels. SY-1365 a montré des effets antitumoraux substantiels dans plusieurs modèles de xénogreffe de LMA en tant qu'agent unique ; l'inhibition de la croissance induite par SY-1365 a été améliorée en combinaison avec l'inhibiteur de BCL2, venetoclax. Une activité antitumorale a également été observée dans des modèles de xénogreffe de cancer de l'ovaire, suggérant le potentiel d'explorer SY-1365 en clinique pour les tumeurs hématologiques et solides. Nos résultats soutiennent le ciblage de CDK7 comme une nouvelle approche pour traiter les cancers dépendants de la transcription. SIGNIFICATIF : Ces résultats démontrent le mécanisme d'action moléculaire et l'activité antitumorale puissante de SY-1365, le premier inhibiteur sélectif de CDK7 à entrer dans l'investigation clinique.