Nanomédecine ciblant BRD4 et barrières stromales dans le traitement du cancer du pancréas

Résumé Le cancer du pancréas canalaire (PDAC) deviendra la deuxième cause de décès par cancer d'ici 2030, mais reste largement incurable. Les options thérapeutiques limitées et l'environnement microenvironnemental desmoplastique entraînent collectivement de mauvais résultats cliniques. Cela nécessite des stratégies de ciblage dual qui peuvent simultanément perturber la barrière du microenvironnement et éliminer les moteurs protéiques oncogéniques. L'inhibiteur de la kinase d'adhésion focale : PND 1186 a été sélectionné pour compromettre la barrière stromale tumorale tandis qu'un PROTAC dégradant BRD4 a été exploré pour inhiber la prolifération. Pour surmonter les barrières pharmacocinétiques, nous avons conçu une plateforme de nanomédecine à double voie : PND-1186 autonanoémulsifiant par voie orale (PNDnano, inhibiteur FAK) et nanoliposomes ARV-825 ancrés sur l'albumine par voie intraveineuse (AAnano, PROTAC BRD4). Cette étude vise : (a) à développer et caractériser les nanoformulations PND et ARV, (b) à évaluer l'efficacité anticancéreuse dans des modèles PDAC 2D/3D, et (c) à évaluer l'efficacité thérapeutique dans des études de xénogreffe. PNDnano a été développé en criblant différents excipients et ceux présentant une solubilité supérieure de PND ont été sélectionnés pour développer des SNEDDS. AAnano a été formulé par méthode d'hydratation modifiée utilisant DGS-NTA-Ni pour la conjugaison de surface de l'albumine humaine marquée par une histidine. Les deux nanoformulations ont montré un effet cytotoxique in-vitro 2 à 3 fois supérieur dans les cellules PDAC comparé aux médicaments individuels. L'analyse Combenefit a révélé une cytotoxicité synergique robuste entre ARV et PND dans MIA PaCa-2, atteignant une synergie maximale (score = 28) à 0,5 µM ARV et 2 µM PND avec un indice de combinaison de 0,8. L'essai de grattage a révélé des effets anti-migratoires puissants, avec ARV+PND atteignant une inhibition supérieure (1,9 fois dans MIA PaCa-2 ; 2,7 fois dans BxPC-3) par rapport aux monothérapies. Les essais clonogéniques ont démontré une réduction de 90 % du nombre et de la surface des colonies dans les cellules PDAC, avec une éradication complète dans MIA PaCa-2, suite au traitement ARV+PND. Le traitement combiné a montré une réduction de 4,4 fois de la longueur des invadopodia, augmentant l'inhibition de l'invasivité des sphéroïdes. Les essais de sphéroïdes 3D ont révélé une inhibition significative de la croissance avec les monothérapies et une réduction d'environ 63 % avec la thérapie combinée au jour 8, montrant une pertinence clinique supérieure dans le PDAC. L'effet anticancéreux d'AAnano+PNDnano chez les souris porteuses de tumeurs sous-cutanées (modèle de xénogreffe MIA PaCa-2) a atteint 56,9 % de suppression tumorale dépassant les monothérapies. Tous les groupes témoins ont maintenu un poids corporel stable, indiquant une excellente tolérabilité sans toxicité systémique. Cette approche de ciblage dual fournit une efficacité antitumorale robuste sans toxicité systémique, répondant à un besoin critique non satisfait dans le traitement du PDAC. Cette stratégie qui perturbe simultanément les barrières stromales et élimine les moteurs oncogéniques transcende les limites de la chimiothérapie conventionnelle et fournit un cadre translationnel pour le traitement des tumeurs desmoplastiques. Format de citation : Drishti Rathod, Ketankumar Patel. Exploitation de la nanomédecine combinatoire pour la dégradation simultanée de BRD4 et la disruption stromale contre le cancer du pancréas canalaire résumé. Dans : Actes de la Réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research 2026 ; Partie 1 (Résumé régulier) ; 2026 avr 17-22 ; San Diego, CA. Philadelphie (PA) : AACR ; Cancer Res 2026 ;86(7 Suppl):Résumé nr 1258.