Résumé Le syndrome de libération de cytokines (SRC) représente un risque majeur lors du traitement par cellules CAR-T, engageurs de T-cellules et, occasionnellement, inhibiteurs de points de contrôle. Les souris à système immunitaire humanisé étant fréquemment utilisées pour le développement préclinique de telles thérapies, nous avons cherché à fournir une plateforme pour réduire le risque de SRC avant le stade clinique. Nous avons donc caractérisé l'induction du SRC, les dynamiques immunitaires et les manifestations cliniques dans deux modèles murins humanisés différents. Nous avons humanisé le système immunitaire de souris initialement immunodéficientes en leur greffant soit des PBMC soit des cellules souches hématopoïétiques CD34+. Dans le modèle PBMC, les T-cellules étaient la seule population immune humaine greffée et affichaient un phénotype chroniquement induit et partiellement épuisé (TIM3+, LAG3+, PD1-) à l'état de base. Une semaine après la greffe de PBMC, les T-cellules circulantes étaient au nombre d'environ 1000 cellules par mL, et l'injection d'OKT3 les a appauvries, n'induisant donc pas de SRC. Cependant, trois semaines après la greffe, les comptages de T-cellules circulantes ont atteint un million de cellules par mL et n'étaient plus appauvries par OKT3, qui a plutôt induit un SRC sévère et une mortalité dans les 24 heures. L'induction de SRC chez les souris PBMC a été accompagnée d'augmentations dans le TNF-α, l'IFN-γ et l'IL-2 circulants, ainsi que d'une prolifération des T-cellules transitoire (≤6 heures). En revanche, dans le modèle CD34, un système immunitaire humain plus complet s'est développé après la greffe, incluant des cellules myéloïdes, NK, dendritiques, B, et des T-cellules non épuisées. Cette reconstitution immunitaire plus large a permis à OKT3 d'induire un SRC avec aussi peu que 10 000 T-cellules circulantes. Bien que les symptômes cliniques de SRC soient plus légers que ceux observés chez les souris greffées avec des PBMC, la signature de cytokines SRC dans le modèle CD34 incluait non seulement les pics d'IFN-γ, TNF-α, et IL-2 observés chez les souris PBMC mais également des augmentations substantielles dans les cytokines SRC dérivées des cellules myéloïdes telles que l'IL-6, CXCL10, et CCL2. De même, la signature cellulaire de SRC était plus complète dans les souris CD34, avec induction des marqueurs d'activation des T-cellules (CD69+, CD38+, HLA-DR+), d'épuisement (PD1+, TIM3+), et de prolifération (Ki67), ainsi qu'une mobilisation accrue des monocytes dans le sang. En résumé, nos résultats démontrent que le modèle CD34 affiche des symptômes cliniques de légers à modérés tout en récapitulant plus complètement les caractéristiques cellulaires et moléculaires emblématiques du SRC. Format de citation : Audrey Wetzel, Anaïs Meynet-Cordonnier, Clothilde Philouze, Charline Boulot, Emilie Bayon, Sebastien Tabruyn, Dan Georgess. Modélisation de SRC dans des souris à système immunitaire humanisé. Dans : Actes de la Réunion Annuelle de l'Association Américaine pour la Recherche sur le Cancer 2026 ; Partie 1 (Résumés réguliers) ; 2026 Apr 17-22 ; San Diego, CA. Philadelphie (PA) : AACR ; Cancer Res 2026 ; 86(7 Suppl) : Résumé nr 7764.
Wetzel et al. (Fri,) ont étudié cette question.