Cibler le stress de réplication médié par l'ADN extracellulaire dans le médulloblastome à haut risque

Résumé L'amplification de l'ADN extracellulaire (ecDNA) est un moteur clé de l'évolution et de la progression du cancer. Dans le médulloblastome, l'ecDNA est présente dans environ 18 % des cas et est associée à une survie défavorable des patients. Cependant, son rôle dans la progression tumorale et la résistance au traitement chez les patients atteints de médulloblastome reste mal compris. Cette étude explore le stress de réplication (RS) médié par l'ecDNA comme une vulnérabilité potentiellement ciblable dans le médulloblastome à haut risque, en se concentrant sur les tumeurs porteuses d'amplifications MYC. En utilisant les données de séquençage ARN d'une cohorte de 186 patients de l'Atlas des tumeurs cérébrales pédiatriques, nous avons réalisé une analyse d'enrichissement de jeu de gènes (GSEA) et constaté que le RS est significativement enrichi dans les médulloblastomes avec amplifications par rapport à ceux sans amplifications. Nous avons ensuite étudié les effets de l'inhibition pharmacologique de la kinase de point de contrôle 1 (CHK1) à l'aide du BBI-2779 — un inhibiteur novateur, sélectif et puissant développé par Boundless Bio — sur des lignées cellulaires de médulloblastome positives pour l'ecDNA MYC (D425 et D458) et MYC-HSR (D283). Nos résultats montrent que les lignées positives pour l'ecDNA présentent une plus grande sensibilité et une réponse dépendante de la dose plus marquée à l'inhibition de CHK1 que les cellules MYC-HSR. À l'avenir, nous utiliserons des xénogreffes dérivées de patients (PDX) générées à partir de biopsies tumorales collectées au Rady Children's Hospital-San Diego, ainsi que des modèles cellulaires, pour surveiller la réponse tumorale et la dynamique du nombre de copies d'ecDNA après inhibition de CHK1. Nous réaliserons ensuite un séquençage multiome monocellulaire pour identifier l'émergence induite par la thérapie de nouveaux variants d'ecDNA. Format de citation : Jessica Wang, Hui Hui, Jon D. Larson, Rishaan Kenkre, Owen Chapman, Yan Yuen Lo, Emerald Adeyan, Lukas Chavez. Stress de réplication médié par l'ADN extracellulaire (ecDNA) comme une vulnérabilité potentiellement ciblable dans le médulloblastome à haut risque. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Résumé nr 1912.