Mécanismes moléculaires de l'activité du PX-478, un inhibiteur antitumoral du facteur d'oxygénation induisible-1α

Nous avons précédemment rapporté que le PX-478 (S-2-amino-3-4'-N,N,-bis(chloroéthyl)aminophényle acide propionique N-oxyde dihydrochlorure) possède une activité antitumorale puissante contre une variété de xénogreffes tumorales humaines associées aux niveaux du facteur d'oxygénation induisible-1alpha (HIF-1alpha) au sein de la tumeur. Nous rapportons maintenant que le PX-478 inhibe les niveaux de protéine HIF-1alpha et la transactivation dans une variété de lignées cellulaires cancéreuses. La formation de facteur de croissance endothélial vasculaire induite par l'hypoxie a été inhibée par le PX-478, tandis que les niveaux basaux de facteur de croissance endothélial vasculaire en normoxie n'étaient pas affectés. Les études sur le mécanisme d'action du PX-478 ont montré que l'inhibition de HIF-1alpha se produit à la fois en normoxie et en hypoxie et ne nécessite ni pVHL ni p53. De plus, le PX-478 diminue les niveaux d'ARNm HIF-1alpha et inhibe la traduction selon des expériences de marquage à 35S et des tests de rapporteurs utilisant la région non traduite 5' de HIF-1alpha. En outre, dans une moindre mesure, le PX-478 inhibe également la déubiquitination de HIF-1alpha entraînant une augmentation des niveaux de HIF-1alpha polyubiquitiné. L'effet inhibiteur du PX-478 sur les niveaux de HIF-1alpha est principalement dû à son inhibition de la traduction car la traduction de HIF-1alpha se poursuit en hypoxie alors que la traduction de la plupart des protéines est diminuée. Nous concluons que le PX-478 inhibe HIF-1alpha à plusieurs niveaux qui, ensemble ou individuellement, peuvent contribuer à son activité antitumorale contre les tumeurs exprimant HIF-1alpha.