HMGB3 favorise la résistance aux inhibiteurs de PARP en interagissant avec PARP1 dans le cancer de l'ovaire

La résistance aux inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARPi) reste un défi thérapeutique dans le cancer de l'ovaire. La protéine de groupe à haute mobilité box 3 (HMGB3) joue des rôles significatifs dans le développement de la résistance médicamenteuse de nombreux cancers. Cependant, la fonction de HMGB3 dans la résistance aux PARPi est mal comprise. Dans la présente étude, nous avons clarifié que HMGB3 était anormalement surexprimé dans les tissus de carcinome ovarien séreux de haut grade (HGSOC), et des niveaux élevés de HMGB3 indiquaient une survie globale plus courte et une résistance aux médicaments dans HGSOC. La surexpression de HMGB3 augmentait l'insensibilité du cancer de l'ovaire aux PARPi, tandis que la diminution de HMGB3 réduisait la résistance aux PARPi. Mécaniquement, PARP1 a été identifié comme un nouveau partenaire d'interaction de HMGB3, qui pourrait être bloqué par l'olaparib et était renforcé lors des conditions de dommages à l'ADN. Nous avons également montré que la perte de HMGB3 induisait le piégeage de PARP1 aux blessures de l'ADN et inhibait l'activité de PARylation de PARP1, entraînant une réponse accrue aux dommages de l'ADN et une apoptose cellulaire. Le rôle de résistance aux PARPi de HMGB3 a également été vérifié dans un modèle murin de xénogreffe. En conclusion, HMGB3 favorisait la résistance aux PARPi en interagissant avec PARP1, et l'inhibition ciblée de HMGB3 pourrait surmonter la résistance aux PARPi dans le traitement du cancer de l'ovaire.