Stress oxydatif, dysfonction synaptique et maladie d'Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif dévastateur sans cure. La plupart des cas de MA sont sporadiques, où l'âge représente le plus grand facteur de risque. Le manque de compréhension du mécanisme de la maladie entrave le développement d'approches thérapeutiques efficaces. La perte de synapses dans les régions cérébrales affectées corrèle le mieux avec la déficience cognitive chez les patients atteints de MA et est considérée comme le mécanisme précoce qui précède la perte neuronale. Le stress oxydatif a été reconnu comme un facteur contributif dans le vieillissement et dans la progression de plusieurs maladies neurodégénératives, y compris la MA. L'augmentation de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) associée à la perte de fonction mitochondriale dépendante de l'âge et de la maladie, à une homéostasie métallique altérée et à une défense antioxydante réduite affecte directement l'activité synaptique et la neurotransmission dans les neurones, entraînant une dysfonction cognitive. De plus, les cibles moléculaires affectées par les ERO incluent l'ADN nucléaire et mitochondrial, les lipides, les protéines, l'homéostasie du calcium, la dynamique et la fonction mitochondriales, l'architecture cellulaire, le trafic des récepteurs et l'endocytose, et l'homéostasie énergétique. Un métabolisme cellulaire anormal pourrait à son tour affecter la production et l'accumulation d'amyloïde-β (Aβ) et de protéine Tau hyperphosphorylée, qui, indépendamment, pourraient exacerber la dysfonction mitochondriale et la production d'ERO, contribuant ainsi à un cycle vicieux. Bien qu'il existe de plus en plus de preuves impliquant les ERO dans l'étiologie de la MA, les essais cliniques avec des thérapies antioxydantes n'ont pas donné de résultats cohérents. Dans cette revue, nous discuterons du rôle du stress oxydatif dans la dysfonction synaptique dans la MA, des stratégies thérapeutiques innovantes évoluées en fonction d'une meilleure compréhension de la complexité des mécanismes moléculaires de la MA, et du double rôle que jouent les ERO dans la santé et la maladie.