La répression de PTBP1 échoue à convertir les astrocytes réactifs en neurones dopaminergiques dans un modèle murin de la maladie de Parkinson à 6-hydroxydopamine

Le reprogrammation de lignage des cellules gliales résidentes en neurones dopaminergiques (DAns) représente une perspective attrayante pour la thérapie de remplacement cellulaire dans la maladie de Parkinson (PD). Cependant, il n'est pas clair si la répression de la protéine de liaison au tractus polypyrimidine 1 (PTBP1) pourrait efficacement convertir les astrocytes en DAns dans la substance noire et le striatum. Bien que des DAns positifs au rapporteur aient été observés dans les deux groupes après l'administration du virus adéno-associé (AAV) exprimant un rapporteur avec shRNA ou CRISPR-CasRx pour réprimer PTBP1 astroglial, la possibilité d'un 'leakage' de l'AAV vers les DAns endogènes ne pouvait pas être exclue sans utiliser une méthode de traçage de lignage fiable. En adoptant une stratégie de traçage de lignage stricte, deux autres études montrent que le knockdown ou la deletion génétique de PTBP1 astroglial quiescent échoue à obtenir des DAns induits dans des conditions physiologiques. Cependant, le rôle des astrocytes réactifs pourrait être sous-estimé car, après une lésion cérébrale, les astrocytes réactifs peuvent acquérir certains marqueurs de cellules souches qui peuvent faciliter le processus de conversion de lignage. Par conséquent, il reste à valider si les astrocytes réactifs pourraient être véritablement convertis en DAns après la répression de PTBP1 dans un modèle de PD. Dans cette étude, nous avons utilisé une méthode de traçage de lignage spécifique aux astrocytes médiée par Aldh1l1-CreERT2 pour enquêter si les astrocytes réactifs pouvaient être convertis en DAns dans un modèle murin de PD à 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Cependant, nous avons constaté qu'aucun DAn d'origine astrocytaire n'avait été généré après un knockdown efficace et persistant de PTBP1 astroglial, que ce soit dans la substance noire ou dans le striatum, tandis qu'un 'leakage' de l'AAV vers les neurones voisins était facilement observé. Nos résultats confirment que la répression de PTBP1 ne convertit pas les astrocytes en DAns, que ce soit dans des conditions physiologiques ou pathologiques liées à la PD.