Inhibiteurs d'Arylthioindole de la Polymérisation de la Tubuline. 3. Évaluation Biologique, Relations Structure-Activité et Études de Modélisation Moléculaire

Les nouveaux dérivés d'arylthioindole (ATI) 10, 14-18 et 21-24, qui portent un atome halogène ou un groupe éther de petite taille en position 5 de l'élément indole, ont été comparés aux composés de référence colchicine et combretastatine A-4 pour leur activité biologique. Les dérivés 10, 11, 16 et 21-24 ont inhibé la croissance des cellules MCF-7 avec des valeurs IC50 <50 nM. Un atome halogène (14-17) en position 5 a provoqué une réduction significative de l'énergie libre de liaison du composé à la tubuline, accompagnée d'une réduction concomitante de la cytotoxicité. En revanche, les substituants méthyl (21) et méthoxy (22) en position 5 ont entraîné une augmentation de la cytotoxicité. Le composé 16, l'agent antitubuline le plus puissant, a conduit à une augmentation importante (56%) des cellules HeLa dans la phase G2/M à 24 h, et à 48 h, 26% des cellules étaient hyperploïdes. Les études de modélisation moléculaire ont montré que, malgré l'absence de la partie ester présente dans les analogues précédemment examinés, la plupart des composés se lient sur le site de colchicine dans la même orientation que les ATI étudiés précédemment. La liaison à la bêta-tubuline impliquait la formation d'une liaison hydrogène entre l'indole et Thr179 et le positionnement du groupe phényle triméthoxy dans une poche hydrophobe près de Cys241.