Transitions conformationnelles dans la kinases d'adénylate

De grands changements conformationnels dans les domaines LID et NMP de la kinases d'adénylate (AKE) sont connus pour être essentiels à la liaison des ligands et à la catalyse, pourtant l'ordre des événements de liaison et le mouvement des domaines ne sont pas bien compris. En combinant les multiples structures disponibles pour AKE avec la théorie du paysage énergétique pour le repliement des protéines, un modèle théorique a été développé pour l'allostérie, l'ordre des événements de liaison et la catalyse efficace. Des modèles à mailles grossières et une analyse des modes normaux non linéaires ont été utilisés pour déduire que les fluctuations structurelles intrinsèques dominent le mouvement de LID, tandis que les interactions ligand-protéine et le craquage (dépliement local) sont plus importantes pendant le mouvement de NMP. De plus, les interactions entre les domaines LID-NMP sont indispensables pour une catalyse efficace. Le mouvement du domaine LID précède celui du domaine NMP, tant lors de l'ouverture que de la fermeture. Ces résultats fournissent une explication mécaniste pour la correspondance observée 1:1:1 entre la fermeture du domaine LID, la fermeture du domaine NMP et le turnover du substrat. Ce cycle catalytique a probablement évolué pour réduire la mauvaise liaison, et donc l'inhibition, de l'AKE. La séparation du mouvement allostérique en fluctuations structurelles intrinsèques et contributions induites par le ligand peut être généralisée pour approfondir notre compréhension des transitions allostériques dans d'autres protéines.