L'architecture génomique spécifique à la lignée relie les enhancers et les variants pathologiques non codants aux promoteurs de gènes cibles

Les interactions à longue portée entre les éléments régulateurs et les promoteurs de gènes jouent un rôle clé dans la régulation transcriptionnelle. La grande majorité des interactions reste inexplorée, constituant une lacune majeure dans la compréhension du contrôle du génome. Ici, nous utilisons le promotor capture Hi-C pour identifier les régions d'interaction de 31 253 promoteurs dans 17 types de cellules hématopoïétiques humaines primaires. Nous montrons que les interactions entre promoteurs sont très spécifiques au type cellulaire et enrichies en liens entre des promoteurs actifs et des enhancers marqués épigénétiquement. Les interactomes des promoteurs reflètent les relations de lignée de l'arbre hématopoïétique, ce qui est cohérent avec le remodelage dynamique de l'architecture nucléaire durant la différenciation. Les régions d'interaction sont enrichies en variants génétiques liés à une expression modifiée des gènes avec lesquels elles interagissent, soulignant leur rôle fonctionnel. Nous exploitons cette ressource riche pour relier les variants pathologiques non codants à des promoteurs cibles putatifs, priorisant des milliers de gènes candidats pour des maladies et impliquant des voies pathologiques. Nos résultats démontrent la puissance des interactomes de promoteurs de cellules primaires pour révéler des aperçus sur les mécanismes régulateurs génomiques sous-jacents aux maladies communes.