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La lénaalidomide est un médicament ayant une efficacité clinique dans le myélome multiple et d'autres néoplasmes de cellules B, mais son mécanisme d'action est inconnu. En utilisant la protéomique quantitative, nous avons découvert que la lénaalidomide provoque une ubiquitination et une dégradation sélectives de deux facteurs de transcription lymphoïdes, IKZF1 et IKZF3, par la ligase ubiquitine CRBN-CRL4. IKZF1 et IKZF3 sont des facteurs de transcription essentiels dans le myélome multiple. Une substitution d'un seul acide aminé d'IKZF3 conférait une résistance à la dégradation induite par la lénaalidomide et sauvegardait l'inhibition de la croissance cellulaire induite par la lénaalidomide. De même, nous avons constaté que la production d'interleukine-2 induite par la lénaalidomide dans les cellules T est due à l'appauvrissement d'IKZF1 et d'IKZF3. Ces découvertes révèlent un mécanisme d'action jusqu'alors inconnu pour un agent thérapeutique : l'altération de l'activité d'une ligase ubiquitine E3, conduisant à la dégradation sélective de cibles spécifiques.
Krönke et al. (ven,) ont étudié cette question.