Formulation d'ARNm ciblée par des nanoparticules lipidiques en tant que traitement pour des souris modèles présentant une déficience en ornithine-transcarbamylase

L'ornithine transcarbamylase (OTC) joue un rôle significatif dans le cycle de l'urée, une voie métabolique fonctionnant dans le foie pour détoxifier l'ammoniac. La déficience en OTC (OTCD) est le trouble le plus répandu du cycle de l'urée. Ici, nous montrons que la livraison intraveineuse d'ARNm humain OTC (hOTC) par des nanoparticules lipidiques (LNP) était un traitement efficace pour l'OTCD en restaurant le cycle de l'urée. Nous avons observé une conformation en homotrimère des protéines hOTC produites par l'ARNm-LNP dans les cellules par microscopie électronique cryo. L'immunohistochimie a révélé la localisation mitochondriale des protéines hOTC produites dans les hépatocytes des souris. Dans les foies des souris injectées par voie intraveineuse avec hOTC-ARNm/LNP à 1,0 mg/kg, les niveaux d'ARNm hOTC livrés ont fortement diminué avec une demi-vie (t1/2) de 7,1 h, tandis que les niveaux de protéines hOTC produites ont été maintenus pendant 5 jours puis ont diminué avec une t1/2 de 2,2 jours. Chez les souris modèles de l'OTCD (mâles hémizygotes Otcspf-ash nourris avec un régime riche en protéines), une seule dose de hOTC-ARNm/LNP à 3,0 mg/kg a amélioré l'hyperammoniémie et la perte de poids avec un taux de survie prolongé (22 jours) par rapport à celui des souris non traitées (11 jours). Des doses répétées hebdomadaires à 0,3 et 1,0 mg/kg étaient bien tolérées chez les souris de type sauvage et ont montré une amélioration de la survie dépendante de la dose chez les souris OTCD, montrant ainsi le potentiel thérapeutique de l'ARNm hOTC formulé en LNP pour l'OTCD.