Preuves que l'accumulation de céramides et d'esters de cholestérol médiat la mort des neurones moteurs induite par le stress oxydatif dans la sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est caractérisée par la dégénérescence des neurones moteurs dans la moelle épinière, entraînant une paralysie progressive et la mort. Le mécanisme pathogénique de la SLA est inconnu mais pourrait impliquer une augmentation du stress oxydatif, une suractivation des récepteurs du glutamate et l'apoptose. Nous rapportons des anomalies dans le métabolisme des sphingolipides et du cholestérol dans les moelles épinières des patients atteints de SLA et dans un modèle de souris transgénique (souris mutantes Cu/ZnSOD), qui présentent des niveaux accrus de sphingomyéline, de céramides et d'esters de cholestérol ; chez les souris mutantes Cu/ZnSOD, ces anomalies précèdent le phénotype clinique. Chez les patients atteints de SLA et les souris mutantes Cu/Zn-SOD, un stress oxydatif accru se produit en association avec les altérations lipidiques, et l'exposition de neurones moteurs cultivés à un stress oxydatif augmente l'accumulation de sphingomyéline, de céramides et d'esters de cholestérol. L'inhibition pharmacologique de la synthèse des sphingolipides prévient l'accumulation de céramides, de sphingomyéline et d'esters de cholestérol et protège les neurones moteurs contre la mort induite par des agressions oxydatives et excitotoxiques. Ces résultats suggèrent un rôle central du métabolisme altéré des sphingolipides dans la pathogenèse de la SLA.