Exploration de la dynamique des ligands dans les structures cristallines de protéines par raffinement en ensemble

Comprendre la dynamique des ligands liés aux protéines est une tâche importante en chimie médicinale et en conception de médicaments. Cependant, la technique dominante pour déterminer les structures protéine-ligand, la cristallographie aux rayons X, ne prend pas pleinement en compte la dynamique et ne peut pas décrire avec précision les mouvements des ligands dans les sites de liaison des protéines. Dans cet article, une méthode alternative, le raffinement en ensemble, est utilisée sur six complexes protéine-ligand dans le but de comprendre la diversité conformationnelle des ligands dans les structures cristallines de protéines. Les résultats montrent que le raffinement en ensemble indique parfois que la flexibilité de certaines parties du ligand et de certaines chaînes latérales de protéines est plus grande que celle qui peut être décrite par une seule conformation et des paramètres de déplacement atomique. Cependant, étant donné que les cartes de densité électronique sont comparables et que les valeurs de Rfree sont légèrement augmentées, la structure cristalline originale reste un meilleur modèle d'un point de vue statistique. D'autre part, il est montré que les simulations de dynamique moléculaire et la génération automatique de conformations alternatives dans le raffinement cristallographique confirment que la flexibilité de ces groupes est plus grande que celle observée dans le raffinement standard. De plus, les groupes flexibles dans le raffinement en ensemble coïncident avec des groupes qui donnent des paramètres de déplacement atomique élevés ou une occupation non-unitaire s'ils sont optimisés dans le raffinement standard. Par conséquent, la diversité conformationnelle indiquée par le raffinement en ensemble semble être qualitativement correcte, indiquant que le raffinement en ensemble peut être un complément important au raffinement cristallographique standard comme outil pour découvrir quelles parties des structures cristallines peuvent montrer une flexibilité importante et sont donc mal décrites par une seule conformation. Cependant, la diversité des ensembles est souvent exagérée (probablement en partie à cause du champ de force plutôt médiocre utilisé) et les ensembles ne devraient pas être confiés en détail.