Akt régule la survie cellulaire et l'apoptose à un niveau post-mitochondrial

La voie de la phosphoinositide 3 kinase/Akt joue un rôle essentiel dans la survie neuronale. Cependant, les mécanismes cellulaires par lesquels Akt supprime la mort cellulaire et protège les neurones de l'apoptose demeurent flous. Nous avons précédemment montré que l'expression transitoire de l'Akt actif de façon constitutive inhibe la mort induite par la céramide des cellules hybrides de neurones moteurs 1. Ici, nous montrons que l'expression stable soit de l'Akt actif de façon constitutive soit de la Bcl-2 inhibe l'apoptose, mais seulement la Bcl-2 empêche la libération du cytochrome c des mitochondries, ce qui suggère qu'Akt régule l'apoptose à un niveau post-mitochondrial. En accord avec cela, l'overexpression de l'Akt actif sauve les cellules de l'apoptose sans altérer les niveaux d'expression de la Bcl-2 endogène, Bcl-x ou Bax. Akt inhibe l'apoptose induite par microinjection de cytochrome c et les lysats de cellules exprimant l'Akt actif inhibent l'activation des caspases induite par le cytochrome c dans un essai libre de cellules, tandis que les lysats de cellules exprimant la Bcl-2 n'ont aucun effet. L'ajout de cytochrome c et dATP aux lysats de cellules exprimant l'Akt actif n'active pas les caspases-9 ou -3 et l'Akt immunoprécipité ajouté aux lysats de contrôle bloque l'activation par le cytochrome c de la cascade de caspases. Dans l'ensemble, ces données suggèrent qu'Akt inhibe l'activation des caspases-9 et -3 par modification post-traductionnelle d'un facteur cytosolique en aval du cytochrome c et avant l'activation de la caspase-9.