Optimisation basée sur la structure des inhibiteurs de la phosphatase de tyrosine protéique 1B : de la site actif au deuxième site de liaison de phosphotyrosine

La phosphatase de tyrosine protéique 1B (PTP1B) est un régulateur négatif des voies du récepteur d'insuline et de leptine et représente donc une cible thérapeutique attrayante pour le diabète et l'obésité. À partir d'un composé de tête à haute micromolaire, l'optimisation basée sur la structure de nouveaux inhibiteurs de PTP1B par extension de la molécule depuis le site actif de l'enzyme vers le deuxième site de liaison de phosphotyrosine est décrite. La chimie médicinale, guidée par la structure complexe par rayons X et la modélisation moléculaire, a permis d'obtenir des inhibiteurs de PTP1B à basse nanomolaire de manière efficace. Des composés de cette série chimique ont été trouvés comme étant activement transportés dans les hépatocytes. Ce transport actif dans les tissus cibles pourrait être l'une des voies possibles pour surmonter la faible perméabilité membranaire des inhibiteurs de PTP1B.