Livraison biomimétique à double cible pour une activité anti-gliome via le remodelage du microenvironnement tumoral et la direction de l'immunothérapie médiée par les macrophages

Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont les principaux composants du microenvironnement tumoral (TME). La polarisation du phénotype protumoral M2 (TAM2) vers le phénotype antitumoral M1 (TAM1) peut non seulement lever les contraintes immunosuppressives et provoquer une immunité cytotoxique des cellules T, mais aussi augmenter l'efficacité de la chimiothérapie. Cependant, la faisabilité du traitement par modulation des TAM dans les tumeurs cérébrales et les mécanismes demeuraient inconnus. Une stratégie de codelivraison biomimétique à double cible et de traitement a été développée pour une activité anti-gliome. Nous avons démontré que les nanoparticules d'albumine modifiées avec des ligands doubles, un peptide de liaison au récepteur de transferrine (TfR) T12 et du mannose, traversaient efficacement la BHE via les transporteurs de nutriments (c'est-à-dire, TfR et le récepteur de liaison à l'albumine SPARC) qui étaient tous deux surexprimés dans la BHE et les cellules gliomateuses, réalisant ainsi une livraison biomimétique au gliome. Il est important de noter qu'après avoir pénétré la BHE, ce système peut tirer parti de la surexpression des récepteurs SPARC et mannose sur les TAM2, ciblant ainsi également les TAM2 protumoraux. Avec la codelivraison du complexe disulfirame/cuivre et du régorafénib, le système a efficacement inhibé la prolifération des cellules gliomateuses et a réussi à "rééduquer" les TAM2 protumoraux vers les TAM1 antitumoraux. L'efficacité du traitement a été examinée chez des souris nu du gliome et des souris immunocompétentes. Il a montré que ce système produisait une issue thérapeutique améliorée, grâce à la combinaison synergique de la chimiothérapie et de l'immunothérapie dirigée par les macrophages. L'importance de cette stratégie de livraison et thérapeutique était de remodeler le microenvironnement immunitaire et de reprogrammer les TAM et de déclencher l'immunothérapie anti-gliome dirigée par les macrophages via l'interaction des TAM, des Treg, et des cellules T CD8+ et des cytokines effectrices. La livraison cérébrale biomimétique à base d'albumine offre également une méthode prometteuse pour la pharmacothérapie des maladies cérébrales.