Un complexe de Pt(IV) photocagé, oxydant l'eau et ciblé vers le nucléole avec un mécanisme anticancéreux distinct

Des prodrugs anticancéreux ciblées pouvant être activées de manière contrôlable sont très recherchées pour la médecine de précision personnalisée en thérapie anticancéreuse. Ces prodrugs avec des modes d'action uniques sont également prometteuses pour surmonter la résistance aux médicaments. Ici, nous rapportons le coumaplatin, un prodrug de Pt(IV) photocagé à base d'oxaliplatine, réalisant une accumulation nucléaire avec une activation « à la demande ». Ce prodrug est basé sur un complexe de Pt(IV) qui peut être efficacement photoactivé via l'oxydation de l'eau sans nécessiter d'agent réducteur. Le coumaplatin s'accumule très efficacement dans les nucléoles, et lors de la photoactivation, ce prodrug présente un niveau de photocytotoxicité jusqu'à 2 ordres de grandeur plus élevé que celui de l'oxaliplatine. De manière inattendue, ce prodrug présente une capacité de pénétration tumorale remarquablement augmentée et utilise un mode d'action distinct pour surmonter la résistance aux médicaments ; c'est-à-dire que le coumaplatin, mais pas l'oxaliplatine, induit la sénescence cellulaire, la mort cellulaire indépendante de p53, et la mort cellulaire immunogène accompagnée de l'activation des cellules T. Nos résultats fournissent non seulement une nouvelle stratégie pour la conception rationnelle de prodrugs anticancéreux ciblés vers le nucléole et activés de manière contrôlable au Pt(IV), mais montrent également que l'accumulation de médicaments au platine conventionnels dans le noyau est un moyen pratique de changer son mécanisme d'action canonique et d'atteindre une résistance réduite.