Impact des lésions oxydatives sur le G-quadruplex télomérique humain

L'attrition des télomères est étroitement associée au vieillissement cellulaire et à l'exposition aux espèces réactives de l'oxygène (ERO). Bien que les produits d'oxydation des nucléotides aient été étudiés en profondeur dans le passé, les modifications structurales secondaires/tertiaires sous-jacentes dans l'ADN restent mal comprises. Dans ce travail, nous avons examiné systématiquement les positions de la guanine dans la séquence d'oligonucléotides télomériques humains (hTel) par des substitutions avec le produit majeur des ERO, 8-oxo-7,8-dihydroguanine (oxoG), et évalué la capacité de formation de G-quadruplex de tels oligonucléotides. En raison de la capacité réduite de formation de liaisons hydrogène causée par l'oxoG, une perte de la structure de G-quadruplex a été observée pour la plupart des oligonucléotides contenant des lésions oxydatives. Cependant, certaines positions dans la séquence hTel ont été trouvées tolérantes aux substitutions avec l'oxoG. En raison de la préférence de l'oxoG pour la conformation syn, des réponses distinctes ont été observées lors du remplacement des guanines par différentes conformations glycosidiques. L'accommodement de l'oxoG à des sites initialement en syn ou en anti dans le G-quadruplex hTel non substitué nécessite une réorganisation structurelle mineure ou un changement conformational majeur, respectivement. Le système répond en maintenant ou en passant à un repliement où l'oxoG est en conformation syn. Plus important encore, ces structures de G-quadruplex sont toujours stables à des températures physiologiques et devraient être considérées comme nuisibles dans les structures de télomères de haut ordre.