Des mutations conductrices rares dans les carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou convergent sur la signalisation NOTCH

Dans la plupart des cancers humains, seuls quelques gènes sont mutés à des fréquences élevées ; la plupart sont mutés à des fréquences faibles. Les conséquences fonctionnelles de ces mutations récurrentes mais rares, appelées "long tail", sont souvent inconnues. Nous avons concentré notre étude sur 484 gènes à longue queue dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) et utilisé CRISPR in vivo pour dépister les gènes qui, lorsqu'ils sont mutés, déclenchent le développement tumoral chez les souris. Parmi les 15 gènes suppresseurs de tumeur identifiés, ADAM10 et AJUBA ont supprimé le HNSCC de manière haplo-insuffisante en favorisant la signalisation des récepteurs NOTCH. Les mutations d'ADAM10 et d'AJUBA ou la perte monoallélique surviennent dans 28 % des cas humains de HNSCC et sont mutuellement exclusives des mutations des récepteurs NOTCH. Nos résultats montrent que des mutations oncogéniques dans 67 % des cas humains de HNSCC convergent vers la voie de signalisation NOTCH, faisant de l'inactivation de NOTCH un marqueur du HNSCC.