Le superoxyde mitochondrial maintient un phénotype de type sénescence dans les cellules de cancer ovarien inhibées par PARP en stabilisant HIF1α

Le cancer de l'ovaire est la tumeur maligne gynécologique la plus mortelle et est connu comme le « tueur silencieux ». Les inhibiteurs de PARP sont de plus en plus utilisés pour leur excellente efficacité dans le traitement du cancer de l'ovaire. Bien qu'on sache que les inhibiteurs de PARP perturbent la réparation de l'ADN et causent des dommages à l'ADN, les destins des cellules cancéreuses et les caractéristiques métaboliques associées en réponse à l'inhibition de PARP ne sont pas bien caractérisés. Nous montrons ici que les cellules de cancer ovarien traitées par inhibiteurs de PARP présentent un phénotype de type sénescence caractérisé par un arrêt du cycle cellulaire, une coloration positive à la β-gal associée à la sénescence, et une accumulation accrue de mitochondries dysfonctionnelles. La survie des cellules de type sénescence est soutenue par la glycolyse, qui est stimulée par un axe augmenté de l'espèce réactive de l'oxygène mitochondrial (mtROS) et HIF1α. L'antioxydant mitochondrial, l'inhibition de l'activation de HIF1α et la restriction de la glycolyse peuvent chacun bloquer l'entrée dans l'état de type sénescence et sa maintenance dans les cellules de cancer ovarien inhibées par PARP. Le phénotype de type sénescence, l'activation de HIF1α et la production de lactate ont été atténués dans des xénogreffes tumorales co-traitées avec l'inhibiteur de PARP Rucaparib et un antioxydant mitochondrial. La dépendance métabolique à la glycolyse induite par mtROS dans les cellules de cancer ovarien traitées par inhibiteurs de PARP a des implications pour le traitement du cancer. • L'inhibition de PARP induit un phénotype de type sénescence dans les cellules de cancer ovarien. • L'inhibition de PARP cause une dysfonction mitochondriale et une accumulation de mtROS. • La survie des cellules de type sénescence dépend de la glycolyse pilotée par l'axe mtROS-HIF1α. • L'antioxydant mitochondrial déstabilise HIF1α et supprime le phénotype de type sénescence in vivo.