Les cellules métastatiques sont préférentiellement vulnérables à l'inhibition lysosomale

Les altérations moléculaires qui confèrent des avantages phénotypiques aux tumeurs peuvent également exposer des vulnérabilités thérapeutiques spécifiques. Pour rechercher des traitements potentiels qui affecteraient sélectivement les cellules métastatiques, nous avons examiné la sensibilité de lignées cellulaires humaines de cancer de la vessie liées à des lignées avec différentes capacités de colonisation pulmonaire à la chloroquine (CQ) ou à la bafilomycine A1, qui sont des inhibiteurs de la fonction lysosomale et de l'autophagie. La CQ et la bafilomycine A1 étaient plus cytotoxiques in vitro pour les cellules hautement métastatiques par rapport à leurs homologues moins métastatiques. L'inactivation génétique des régulateurs de macroautophagie et des protéines lysosomales a indiqué que cela était dû à une plus grande dépendance vis-à-vis du lysosome, mais pas de la macroautophagie. Pour identifier le mécanisme sous-jacent à ces effets, nous avons généré des cellules résistant à la CQ in vitro. Étonnamment, la sélection pour la résistance à la CQ in vitro a suffi à modifier les profils d'expression génique de sorte que l'analyse de cluster non supervisée des données de transcriptome complet a indiqué que la sélection pour la résistance à la CQ seule créait des cellules tumorales plus similaires aux cellules parentales peu métastatiques dont les cellules métastatiques étaient dérivées ; il est important de noter que ces cellules tumorales avaient également une capacité métastatique diminuée in vivo. Ces effets ont été médiés en partie par l'expression différentielle du régulateur transcriptionnel ID4 (inhibiteur de la liaison à l'ADN 4) ; la déplétion d'ID4 a à la fois favorisé la sensibilité à la CQ in vitro et restauré la colonisation pulmonaire et la métastase des cellules résistantes à la CQ. Ces données démontrent que la sélection pour la capacité de métastase confère une vulnérabilité sélective aux inhibiteurs lysosomaux et identifient ID4 comme un potentiel biomarqueur pour l'utilisation d'inhibiteurs lysosomaux afin de réduire la métastase chez les patients.