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Les chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) sont des molécules hétérobifonctionnelles composées d'un ligand qui se lie à une protéine d'intérêt (POI) et d'un autre qui peut recruter une ligase E3 de l'ubiquitine. La proximité induite chimiquement entre la POI et la ligase E3 entraîne l'ubiquitination et la dégradation subséquente de la POI par le système ubiquitine-protéasome (UPS). Le mécanisme d'action (MOA) des PROTACs, basé sur des événements, offre plusieurs avantages par rapport aux inhibiteurs traditionnels de petites molécules basés sur l'occupation, tels qu'une nature catalytique, une réduction de la posologie et de la fréquence d'administration, un effet plus puissant et durable, une couche de sélectivité supplémentaire pour réduire la toxicité potentielle, une efficacité face aux mécanismes de résistance aux médicaments, le ciblage des fonctions non enzymatiques, et un espace cible élargi. Ici, nous soulignons des jalons importants et discutons brièvement des leçons apprises sur la dégradation ciblée des protéines (TPD) ces dernières années et conjecturons sur les efforts encore nécessaires pour élargir les outils pour la découverte de PROTACs afin de fournir en fin de compte des traitements prometteurs.
Li et al. (Sat,) ont étudié cette question.