L'organisation de la chromatine régule la réponse transcriptionnelle et la plasticité des cellules souches cancéreuses

L'organisation de la chromatine régule la transcription pour influencer la plasticité cellulaire et le destin des cellules. Nous avons exploré si les domaines d'emballage de la chromatine à l'échelle nanométrique sont impliqués dans la capacité de souche et la réponse à la chimiothérapie. En utilisant une technologie de nanosensibilité par spectroscopie optique, nous montrons que les cellules souches cancéreuses (CSC) dérivées du cancer de l'ovaire affichent une régulation à la hausse des domaines d'emballage de la chromatine à l'échelle nanométrique par rapport aux non-CSC. Le séquençage CUT&Tag (Clivage sous cibles et tagmentation) avec des anticorps pour les marques répressives H3K27me3 et les marques actives H3K4me3 et H3K27ac a permis de cartographier les régions chromatiniques associées à des gènes exprimés différemment. Des gènes plus en attente marqués à la fois par H3K4me3 et H3K27me3 ont été identifiés dans les CSC par rapport aux non-CSC, soutenant ainsi une plasticité transcriptionnelle accrue des CSC. Les voies liées à la signalisation Wnt et à l'interaction entre cytokines et récepteurs de cytokines ont été réprimées dans les non-CSC, tandis que le métabolisme du rétinol et la réponse antioxydante ont été activés dans les CSC. Des analyses transcriptomiques comparatives ont montré une hétérogénéité transcriptionnelle intercellulaire plus élevée au repos dans les CSC. En réponse au cisplatine, les gènes avec de faibles niveaux d'expression de base ont subi la plus forte régulation à la hausse dans les CSC, démontrant une plasticité transcriptionnelle sous stress. Les médicaments ciblant l'épigénome ont régulé à la baisse les domaines d'emballage de la chromatine et favorisé la différenciation cellulaire. Un inhibiteur de la protéine 1-like (Dot1L) bloquait la plasticité transcriptionnelle, inversant la capacité de souche. Ces résultats soutiennent que les CSC possèdent des domaines d'emballage de la chromatine régulés à la hausse, contribuant à la plasticité transcriptionnelle et cellulaire que les modificateurs de l'épigénome peuvent cibler.