Un commutateur d'acétylation contrôle la fonction et la propension à l'agrégation de TDP-43

La pathologie TDP-43 est une caractéristique de la maladie qui caractérise la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD-TDP). Bien qu'un rôle critique pour TDP-43 en tant que protéine liant l'ARN ait émergé, la régulation de la fonction de TDP-43 est mal comprise. Ici, nous identifions l'acétylation des lysines comme une nouvelle modification post-traductionnelle contrôlant la fonction et l'agrégation de TDP-43. Nous fournissons des preuves que l'acétylation de TDP-43 altère la liaison à l'ARN et favorise l'accumulation d'espèces de TDP-43 insolubles et hyper-phosphorylées qui ressemblent largement aux inclusions pathologiques dans la SLA et la FTLD-TDP. De plus, des tests biochimiques et cellulaires identifient le stress oxydatif comme un signal qui favorise les agrégats de TDP-43 acétylés qui sont facilement engagés par le mécanisme de défense cellulaire. Il est important de noter que des lésions de TDP-43 acétylé sont trouvées dans la moelle épinière des patients atteints de SLA, indiquant qu'une acétylation aberrante de TDP-43 et une perte de liaison à l'ARN sont liées à la protéinopathie TDP-43. Ainsi, la modulation de l'acétylation de TDP-43 représente une stratégie plausible pour peaufiner l'activité de TDP-43, ce qui pourrait fournir de nouvelles voies thérapeutiques pour les protéinopathies TDP-43.