La chimiotaxie des neutrophiles et des cellules dendritiques de moelle osseuse murine est régulée par l'ADP-ribose, le principal produit généré par la réaction enzymatique de la CD38.

L'ectoenzyme CD38 catalyse la production d'ADP-ribose cyclique (cADPR) et d'ADP-ribose (ADPR) à partir de son substrat, NAD(+). Les deux produits de la réaction enzymatique de la CD38 jouent des rôles importants dans la transduction du signal, l'ADPR régulant la libération de calcium à partir des réserves intracellulaires et l'ADPR contrôlant l'entrée de cations par le canal de la membrane plasmique TRPM2. Nous avons précédemment démontré que la CD38 et le cADPR généré par la CD38 régulent la signalisation calcique dans les leucocytes stimulés par certains, mais pas tous, les chimiokines et contrôlent la migration des leucocytes vers les sites inflammatoires. Cependant, on ne sait pas si l'autre produit de la CD38, l'ADPR, régule également le trafic des leucocytes. Dans cette étude, nous caractérisons l'ADPR 8-bromo (8Br), un composé novateur qui inhibe spécifiquement l'afflux de cations activé par l'ADPR sans affecter d'autres voies clés de libération et d'entrée de calcium. En utilisant 8Br-ADPR, nous démontrons que l'ADPR contrôle l'afflux de calcium et la chimiotaxie dans les neutrophiles et les cellules dendritiques murins activés par des récepteurs de chimiokines qui dépendent de la CD38 et du cADPR pour leur activité, y compris FPR1, CXCR4 et CCR7 de souris. De plus, nous montrons que les réponses calciques et chimiotactiques des leucocytes ne dépendent pas de la polymérase 1 de l'ADP-ribose (PARP-1), une autre source potentielle d'ADPR dans certains leucocytes. Enfin, nous démontrons que les analogues de NAD(+) bloquent spécifiquement l'afflux de calcium et la migration des neutrophiles stimulés par chimiokine sans affecter les réponses calciques dépendantes de la PARP-1. Collectivement, ces données identifient l'ADPR comme un nouvel et important messager secondaire de la migration des neutrophiles et cellules dendritiques murins, suggèrent que la CD38, plutôt que la PARP-1, peut être une source importante d'ADPR dans ces cellules, et indiquent que les inhibiteurs de l'entrée de calcium régulée par l'ADPR, tels que 8Br-ADPR, ont le potentiel d'être utilisés comme agents anti-inflammatoires.