17β-estradiol favorise la production de médiateurs pro-inflammatoires induite par TLR4 grâce à la signalisation directe du récepteur hormonal α dans les macrophages in vivo

L'estradiol 17β (E2) a montré qu'il favorisait l'expression de médiateurs inflammatoires par des macrophages résidents tissulaires activés par LPS grâce à la signalisation du récepteur hormonal alpha (ERalpha). Cependant, il restait à déterminer si E2 influençait également les fonctions effectrices des macrophages dans des conditions inflammatoires in vivo, et si cette action de l'E2 résulte d'un effet direct sur les macrophages. Nous montrons dans cette étude que l'administration chronique d'E2 à des souris ovariectomisées a considérablement augmenté à la fois l'abondance des cytokines (IL-1beta, IL-6 et TNF-alpha) et de l'ARNm de la synthase NO inductible dans des macrophages issus de thioglycolate (TGC). L'action pro-inflammatoire de l'E2 a également été mise en évidence au niveau des IL-1beta et IL-6 libérées par des macrophages activés par LPS ex vivo. L'E2 a simultanément inhibé l'activité de la PI3K ainsi que la phosphorylation de l'Akt dans des macrophages issus de TGC, suggérant que l'E2 favorise l'activation des macrophages dépendante des TLR en atténuant cette voie de signalisation suppressive. En effet, cet effet a été aboli en présence de l'inhibiteur wortmannine, démontrant un lien fonctionnel clé entre l'inhibition de l'activité de la PI3K et l'action de l'E2 sur les fonctions des macrophages. Les niveaux d'oestrogènes endogènes circulant chez des souris avec ovaires intactes étaient suffisants pour favoriser les actions décrites ci-dessus. Enfin, grâce à une stratégie CreLox, la disruption ciblée du gène ERalpha dans les macrophages a totalement aboli l'effet de l'E2 sur l'expression des médiateurs inflammatoires par les macrophages péritonéaux résidents et induits par TGC. En conclusion, nous démontrons que les oestrogènes, grâce à l'activation de l'ERalpha dans les macrophages in vivo, améliorent leur capacité à produire des médiateurs inflammatoires et des cytokines lors de l'activation subséquente des TLR.