Régulation de l'évasion de la sénescence par la voie cdk4–EZH2–AP2M1 en réponse à la chimiothérapie

La sénescence est un mécanisme suppresseur de tumeur qui induit un arrêt permanent de la prolifération en réponse à une insulte oncogène ou au stress génotoxique induit par la chimiothérapie. Nous avons récemment décrit que certaines cellules peuvent échapper à cet arrêt, soit parce que la sénescence était incomplète, soit en conséquence d'une adaptation phénotypique. Des cellules malignes qui ont résisté à la sénescence ont émergé comme des cellules plus transformées qui résistent à l'anoikis et dépendent des voies de survie activées par Akt et Mcl-1. Dans cette étude, nous caractérisons davantage l'évasion de la sénescence, en enquêtant sur la manière dont les cellules émergentes pourraient reproliférer. Au cours de l'étape initiale de la sénescence induite par la chimiothérapie (CIS), nous avons constaté que la cycline D1 était régulée à la hausse et que l'émergence cellulaire était empêchée lorsque son principal partenaire, cdk4, était inactivé. Les résultats indiquent que cette kinase induit la régulation à la hausse de la méthylase EZH2, un composant du complexe polycomb PRC2. Régulée à la baisse durant l'étape précoce du traitement, la méthylase a été réactivée dans des clones ayant échappé à la sénescence. L'inactivation d'EZH2, soit par siRNA, soit par des inhibiteurs spécifiques, a conduit à une inhibition spécifique de l'émergence cellulaire. Nous avons utilisé l'analyse protéomique quantitative pour identifier de nouvelles cibles de la méthylase impliquées dans l'évasion de la sénescence. Nous avons identifié des protéines impliquées dans l'endocytose des récepteurs et décrit de nouvelles fonctions pour la protéine AP2M1 dans le contrôle de la sénescence médiée par la chimiothérapie. Nos résultats indiquent qu'AP2M1 est impliqué dans la transmission de signaux sécrétés produits par des cellules sénescentes, suggérant que cette voie pourrait réguler des récepteurs spécifiques impliqués dans le contrôle de l'évasion de la CIS. À la lumière de ces résultats, nous proposons donc que la voie cdk4-EZH2-AP2M1 joue un rôle important lors de la résistance à la chimiothérapie et de l'évasion de la sénescence. Étant donné que des thérapies ciblées sont disponibles contre ces protéines, nous proposons qu'elles devraient être testées dans le traitement des cancers colorectal ou du sein qui deviennent résistants aux thérapies génotoxiques de première ligne.