L'oxydase NADPH-4 médiat la protection contre le stress induit par une charge chronique dans les cœurs de souris en améliorant l'angiogenèse

L'insuffisance cardiaque se produit lorsque le cœur ne parvient pas à s'adapter aux stresses chroniques. La signalisation dépendante des espèces réactives de l'oxygène (ERO) est impliquée dans les réponses au stress cardiaque, mais le rôle de différentes sources d'ERO reste flou. Ici, nous rapportons que l'oxydase NADPH-4 (Nox4) facilite l'adaptation cardiaque au stress chronique. Contrairement à d'autres protéines Nox, l'activité de Nox4 est régulée principalement par son niveau d'expression, qui augmente dans les cardiomyocytes en réponse à des stresses tels que la surcharge de pression ou l'hypoxie. Pour enquêter sur le rôle fonctionnel de Nox4 pendant la réponse cardiaque au stress, nous avons généré des souris avec une délétion génétique de Nox4 ou une surexpression ciblée de Nox4 dans les cardiomyocytes. La fonction cardiaque de base était normale dans les deux modèles, mais les animaux dépourvus de Nox4 ont développé une dysfonction contractile exagérée, une hypertrophie et une dilatation cardiaque lors de l'exposition à une surcharge chronique, tandis que les souris Nox4-transgéniques étaient protégées. L'exploration des mécanismes sous-jacents à cet effet protecteur a révélé une préservation significative dépendante de Nox4 de la densité capillaire myocardique après surcharge de pression. Nox4 a amélioré l'activation induite par le stress du facteur 1 inductible par l'hypoxie des cardiomyocytes et la libération du facteur de croissance endothélial vasculaire, entraînant une augmentation de l'activité angiogénique paracrine. Ces données indiquent que Nox4 dans les cardiomyocytes est un régulateur inductible unique de l'angiogenèse myocardique, un déterminant clé de l'adaptation cardiaque au stress de surcharge. Nos résultats ont également une pertinence plus large pour l'utilisation d'approches antioxydantes non spécifiques dans les maladies cardiaques et peuvent fournir une explication à l'échec de telles stratégies dans de nombreux cas.