La localisation anormale généralisée de FUS est un marqueur moléculaire de la sclérose latérale amyotrophique

Les mutations causant la sclérose latérale amyotrophique (SLA) impliquent clairement des protéines de liaison à l'ARN exprimées de manière ubiquitaire et principalement nucléaires, qui forment des inclusions cytoplasmiques pathologiques dans ce contexte. Cependant, la possibilité que des protéines de liaison à l'ARN de type sauvage se localisent incorrectement sans nécessairement devenir des constituants d'inclusions cytoplasmiques elles-mêmes reste relativement inexplorée. Nous avons émis l'hypothèse que la mauvaise localisation de la protéine de liaison à l'ARN fusionnée dans le sarcome (FUS), dans un état non agrégé, pourrait se produire plus largement dans la SLA que précédemment reconnu. Pour aborder cette hypothèse, nous avons analysé des neurones moteurs d'un modèle de cellules souches pluripotentes induites humaines causé par la mutation VCP. De plus, nous avons examiné des modèles murins transgéniques et des tissus post-mortem de cas humains de SLA sporadique. Nous rapportons une localisation anormale de FUS du noyau vers le cytoplasme dans des cas de SLA liés à la mutation VCP et, de manière cruciale, dans le tissu de la moelle épinière de SLA sporadique provenant de plusieurs cas. En outre, nous fournissons des preuves que la protéine FUS se lie à un intron retenu de manière aberrante au sein du transcript SFPQ, qui est exporté du noyau vers le cytoplasme. Collectivement, ces données soutiennent un modèle de pathogénie de la SLA selon lequel la rétention aberrante d'intron dans les transcripts SFPQ contribue à la mauvaise localisation de FUS par leur interaction directe et leur export nucléaire. En résumé, nous signalons une mauvaise localisation généralisée de la protéine FUS dans la SLA et proposons un mécanisme sous-jacent présumé pour ce processus.