Conception basée sur la structure d'inhibiteurs covalents ciblés

L'inhibition covalente est une discipline en pleine expansion dans la découverte de médicaments. De nombreux inhibiteurs covalents historiques ont été découverts par sérendipité, ce mécanisme d'action étant souvent considéré comme indésirable en raison de problèmes de toxicité potentielle. Les progrès récents ont marqué un changement majeur dans cette perspective, car l'inhibition covalente montre un potentiel pour des cibles où les efforts précédents pour identifier des inhibiteurs de petites molécules non covalents ont échoué. Les inhibiteurs covalents ciblés (ICTs) peuvent offrir aux chercheurs en découverte de médicaments la capacité d'augmenter la puissance et/ou la sélectivité des inhibiteurs de petites molécules, par l'attachement de groupes fonctionnels réactifs conçus pour se lier de manière covalente à des sites spécifiques dans une cible. Dans cette revue didactique, nous introduisons le concept plus large de l'inhibition covalente, discutons des avantages et défis potentiels d'une telle approche, et fournissons un aperçu de l'état actuel du domaine. Nous décrivons également certaines stratégies et outils informatiques pour permettre une découverte de médicaments covalents réussie.