Identification d'une petite molécule ayant une activité contre la tuberculose résistante aux médicaments et persistante

Un crible phénotypique basé sur des cellules pour les inhibiteurs de la formation de biofilm dans les mycobactéries a identifié la petite molécule TCA1, qui possède une activité bactéricide contre Mycobacterium tuberculosis (Mtb) à la fois sensible et résistante aux médicaments et stérilise Mtb in vitro lorsqu'elle est combinée avec de la rifampicine ou de l'isoniazide. De plus, TCA1 a une activité bactéricide contre le Mtb non répliquant in vitro et est efficace dans des modèles murins d'infection par le Mtb aiguë et chronique, tant seul qu'en combinaison avec de la rifampicine ou de l'isoniazide. L'analyse transcriptionnelle a révélé que TCA1 régule à la baisse des gènes connus pour être impliqués dans la persistance du Mtb. Des méthodes génétiques et basées sur l'affinité ont identifié la décaprényl-phosphoryl-β-D-ribofuranose oxydoréductase DprE1 et MoeW, des enzymes impliquées respectivement dans la synthèse de la paroi cellulaire et du cofacteur de molybdène, comme cibles responsables de l'activité de TCA1. Ces résultats in vitro et in vivo indiquent que ce composé fonctionne par un mécanisme unique et suggèrent que TCA1 pourrait mener au développement d'une classe d'agents antituberculeux.