Combiner des mimétiques BH3 pour cibler à la fois BCL-2 et MCL1 a une activité puissante dans des modèles précliniques de leucémie myéloïde aiguë

Améliorer les résultats dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) reste un défi clinique majeur. La surexpression des membres de la famille BCL-2 favorisant la survie, rendant les cellules transformées résistantes aux médicaments cytotoxiques, est un thème commun dans le cancer. Cibler BCL-2 avec le mimétique BH3 vénotoclax est actif dans la LMA lorsqu'il est combiné avec une chimiothérapie à faible dose ou des agents hypométhylants. Nous rapportons maintenant l'efficacité anti-leucémique préclinique d'un nouvel inhibiteur de BCL-2, S55746, qui démontre une activité pro-apoptotique synergique en combinaison avec l'inhibiteur de MCL1, S63845. L'activité de la combinaison dépendait des caspases et de BAX/BAK, supérieure à la combinaison avec des médicaments cytotoxiques standards de la LMA et active contre un large éventail de génotypes à haut risque, y compris des échantillons primaires de patients avec une LMA résistante à la chimiothérapie. Le co-ciblage de BCL-2 et MCL1 était plus efficace contre les progéniteurs hématopoïétiques leucémiques, par rapport aux progéniteurs hématopoïétiques normaux, suggérant une fenêtre thérapeutique d'activité. Enfin, S55746 combiné avec S63845 a prolongé la survie dans des modèles de xénogreffe de LMA et a supprimé la leucémie dérivée de patients mais pas les cellules hématopoïétiques normales dans la moelle osseuse de souris greffées. En conclusion, une approche duale de mimétiques BH3 est réalisable, hautement synergique et active dans divers modèles de LMA humaine. Cette approche a un fort potentiel clinique pour supprimer rapidement la leucémie, avec une toxicité réduite pour les précurseurs hématopoïétiques normaux par rapport à la chimiothérapie.