Hypercholestérolémie chez des souris knock-out pour le récepteur des lipoprotéines de basse densité et son renversement par la thérapie génique médiée par adénovirus.

Nous avons utilisé la recombinaison homologue dans des cellules souches embryonnaires pour produire des souris dépourvues de gènes fonctionnels du récepteur des LDL. Des souris mâles et femelles homozygotes manquant des récepteurs LDL (souris LDLR-/-) étaient viables et fertiles. Les niveaux de cholestérol plasmatique total étaient deux fois plus élevés que ceux des frères et sœurs sauvages, en raison d'une augmentation sept à neuf fois des lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et des LDL sans changement significatif des HDL. Les niveaux de triglycérides plasmatiques étaient normaux. Les demi-vies pour les 125I-VLDL et 125I-LDL administrés par voie intraveineuse ont été prolongées de 30 fois et 2,5 fois, respectivement, mais l'élimination de 125I-HDL était normale chez les souris LDLR-/-. Contrairement aux souris sauvages, les souris LDLR-/- ont répondu à des quantités modérées de cholestérol alimentaire (0,2 % de cholestérol/10 % d'huile de coco) par une augmentation majeure du contenu en cholestérol des particules IDL et LDL. Le niveau élevé d'IDL/LDL chez les souris LDLR-/- a été réduit à la normale 4 jours après l'injection intraveineuse d'un adénovirus reproductivement défectueux recombinant codant pour le récepteur des LDL humain sous le contrôle du promoteur du cytomégalovirus. Le virus a restauré l'expression de la protéine du récepteur des LDL dans le foie et a augmenté l'élimination de 125I-VLDL. Nous concluons que le récepteur des LDL est en partie responsable des faibles niveaux de VLDL, IDL et LDL chez les souris sauvages et que les récepteurs des LDL codés par adénovirus peuvent inverser rapidement les effets hypercholestérolémiants de la déficience en récepteurs LDL.