La dégradation des ARN médiée par nonsense chez l'humain s'initie largement par endonucléolyse et cible les gènes hôtes de snoRNA

Les ARN eucaryotes avec des codons d'arrêt prématurés (PTC) sont éliminés par la dégradation médiée par nonsense (NMD). Alors que la dégradation des ARN nonsense chez l'humain peut être initiée soit par un événement de clivage endonucléolytique près du PTC, soit par dénudation, la contribution individuelle de ces activités sur les substrats endogènes reste non résolue. Ici, nous avons utilisé l'identification simultanée à l'échelle du transcriptome des substrats de NMD et de leurs intermédiaires de dégradation 5'-3' pour établir que l'endoncléolyse catalysée par SMG6 initie largement la dégradation des ARN nonsense humains, tandis que la dénudation est utilisée dans une moindre mesure. Nous montrons également qu'une grande proportion de gènes hôtes de snoRNA dans leurs introns produisent des quantités considérables de variantes d'épissage sensibles au NMD, indiquant que ces ARN ne sont que des sous-produits d'un processus principal de production de snoRNA. De plus, les transcrits des gènes codant plusieurs snoRNA génèrent souvent des isoformes de transcrits alternatifs qui permettent l'expression différentielle de snoRNA co-codés individuels. Sur la base de nos découvertes, nous émettons l'hypothèse que les gènes hôtes de snoRNA doivent être fortement transcrits pour accueillir des niveaux élevés de production de snoRNA et que l'expression des snoRNA individuels et de leur ARN épissé cognat peut être découplée via un épissage alternatif et le NMD.