Pouvons-nous faire confiance aux résultats de docking ? Évaluation de sept programmes couramment utilisés sur la base de données PDBbind

Le docking est l'une des techniques les plus couramment utilisées en conception de médicaments. Il est utilisé à la fois pour identifier les poses correctes d'un ligand dans le site de liaison d'une protéine, ainsi que pour estimer la force de l'interaction protéine-ligand. Étant donné que des millions de composés doivent être filtrés avant qu'une cible appropriée pour les tests biologiques puisse être identifiée, tous les calculs doivent être effectués dans un délai raisonnable. Ainsi, tous les programmes actuellement en usage exploitent des algorithmes basés sur des données empiriques, évitant la recherche systématique de l'espace conformationnel. De même, le scoring est effectué à l'aide d'équations simples, ce qui permet d'accélérer l'ensemble du processus. Par conséquent, les résultats de docking doivent être vérifiés par des études ultérieures in vitro. L'objectif de notre travail était d'évaluer sept programmes de docking populaires (Surflex, LigandFit, Glide, GOLD, FlexX, eHiTS et AutoDock) sur un ensemble de données étendu composé de 1300 complexes protéine-ligand provenant de la base de données PDBbind 2007, où des valeurs d'affinité de liaison mesurées expérimentalement étaient également disponibles. Nous avons indépendamment comparé la capacité à poser correctement selon l'écart quadratique moyen (ou distance quadratique moyenne) des conformations prédites par rapport à la conformation native correspondante et le scoring (en calculant la corrélation entre le score de docking et la force de liaison du ligand). À notre connaissance, il s'agit de la première évaluation à grande échelle de docking qui couvre les deux aspects des programmes de docking, à savoir, la prédiction de la conformation du ligand et le calcul de la force de sa liaison. Plus de 1000 paires protéine-ligand couvrent une large gamme de différentes familles de protéines et classes d'inhibiteurs. Nos résultats ont clairement montré que la conformation de liaison du ligand pouvait être identifiée dans la plupart des cas en utilisant les logiciels existants, mais nous avons néanmoins observé l'absence de fonction de scoring universelle pour tous les types de molécules et de familles de protéines.