L'activation de STING des cellules endothéliales tumorales déclenche une immunité antitumorale spontanée et thérapeutique

Des réponses spontanées des lymphocytes T CD8 se produisent dans les tumeurs en croissance, mais sont généralement peu efficaces. Comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent ces réponses est d'un grand intérêt car ils pourraient être exploités pour générer une immunité antitumorale plus efficace. Ainsi, le stimulateur des gènes de l'IFN (STING), une molécule adaptatrice impliquée dans la détection de l'ADN cytosolique, est nécessaire à l'induction des réponses T CD8 antitumorales dans des modèles murins de cancer. Ici, nous constatons que l'activation forcée de STING par injection intratumorale de dinucléotide cyclique GMP-AMP (cGAMP) améliore puissamment les réponses T CD8 antitumorales, conduisant à un contrôle de la croissance des tumeurs injectées et contralatérales dans des modèles murins de mélanome et de cancer colorectal. La capacité du cGAMP à déclencher une immunité antitumorale a été davantage renforcée par le blocage simultané de PD1 et CTLA4. L'immunité antitumorale dépendante de STING, soit induite spontanément dans les tumeurs en croissance, soit induite par injection intratumorale de cGAMP, était dépendante des IFN de type I produits dans le microenvironnement tumoral. En réponse à l'injection de cGAMP, aussi bien dans le modèle de mélanome murin que dans un modèle ex vivo d'explants de mélanome humain cultivés, la principale source d'IFN de type I n'était pas les cellules dendritiques, mais plutôt les cellules endothéliales. De même, les cellules endothéliales mais pas les cellules dendritiques étaient trouvées comme la principale source d'IFN de type I induits spontanément dans les tumeurs en croissance. Ces données identifient un rôle inattendu de la vascularisation tumorale dans l'initiation de l'immunité antitumorale des lymphocytes T CD8 et démontrent que les cellules endothéliales tumorales peuvent être ciblées pour l'immunothérapie du mélanome.